3 概述
苯妥英钠是抗癫痫药、抗心律失常药。苯妥英钠为白色粉末；无臭，味苦；微有引湿性；在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英；水溶液显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊。苯妥英钠能稳定发作阈，限制癫痫病灶异常放电的扩散。其作用机制是与电压依赖性Na＋通道结合，并抑制该通道，因而阻止发作活动的高频放电的扩散。苯妥英钠适用于大发作、局限性发作和癫痫持续状态；也用于治疗三叉神经痛；偶尔作为一种抗心律失常药，用于三环类抗抑郁药过量时的心脏传导阻滞。苯妥英钠口服吸收慢。其有效抗癫痫浓度是10～20μg/ml。血浓度>20μg/ml时易产生毒性反应：眼球震颤；>30μg/ml时出现共济失调；> 40μg/l时易出现严重毒性，如语言障碍和震颤。血浓度达35～55μg/ml时，易导致眼外肌麻痹。
4 苯妥英钠药典标准
4.1 品名
4.1.1 中文名
4.1.2 汉语拼音
Bentuoyingna
4.1.3 英文名
Phenytoin Sodium
4.2 分子式与分子量
C15H11N2NaO2 274.25
4.3 来源（名称）、含量（效价）
本品为5,5-二苯基乙内酰脲钠盐。按干燥品计算，含C15H11N2NaO2应为98.0%～102.0%。
4.4 性状
本品为白色粉末；无臭，味苦；微有引湿性；在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英；水溶液显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊。
4.5 鉴别
（1）取本品约1.0g，加水2ml溶解后，加二氯化汞试液数滴，即生成白色沉淀；在氨试液中不溶。
（2）取本品约10mg，加高锰酸钾10mg、氢氧化钠0.25g与水10ml，小火加热5分钟，放冷，取上清液5ml，加正庚烷20ml，振摇提取，静置分层后，取正庚烷提取液，照紫外一可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A）测定，在248nm的波长处有最大吸收。
（3）取本品约150mg，加水20ml使溶解，加3mol/L盐酸溶液5ml，加三氯甲烷20ml提取，分取三氯甲烷层，用水20ml洗涤三氯甲烷层，取三氯甲烷液，置水浴蒸干，残渣置105℃干燥1小时，残渣的红外光吸收图谱应与苯妥英对照品的图谱一致（2010年版药典二部附录Ⅳ C）。
（4）本品显钠盐的火焰反应（2010年版药典二部附录Ⅲ）。
4.6 检查
4.6.1 溶液的澄清度与颜色
取本品0.5g，加新沸过的冷水20ml溶解后，加0.4%氢氧化钠溶液2ml，溶液应澄清无色。
4.6.2 有关物质
取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的30%。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。
4.6.3 干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%（供注射用）或2.5%（供口服用）（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
4.6.4 重金属
取本品2.0g，加水37ml，煮沸溶解后，放冷，加稀盐酸2.5ml，摇匀，滤过；分取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液适量至溶液显淡红色，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使成25ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第一法），含重金属不得过百万分之十。
4.6.5 无菌
取本品，加灭菌水20ml溶解后，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ H），应符合规定（供注射用）。
4.7 含量测定
照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。
4.7.1 色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢铵溶液（用磷酸调节pH值至2.5）－乙腈－甲醇（45：35：20）为流动相；流速为每分钟1.5ml；检测波长为220nm。取2-羟基-1,2-二苯基乙酮和苯妥英钠对照品适量，加少量甲醇溶解，用流动相稀释制成每1ml中含2-羟基-1,2-二苯基乙酮约0.15mg、苯妥英钠约0.1mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，出峰顺序为苯妥英钠与2-羟基-1,2-二苯基乙酮，两峰间的分离度应符合要求，理论板数按苯妥英钠峰计算不低于5000。
4.7.2 测定法
取本品，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取苯妥英钠对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
4.8 类别
4.9 贮藏
4.10 制剂
4.11 版本
《中华人民共和国药典》2010年版
5 苯妥英钠介绍
5.1 药品名称
5.2 英文名称
Phenytoin Sodium , Antisacer,Diphenylhydantoin, Dilantin
5.3 别名
苯妥英；二苯乙内酰脲钠；奇非宁；大仑丁；二苯妥因钠；大伦丁；二苯乙内酰脲；二苯乙内酰胺钠；Dilantin；Dihycon Souble；Dilantin Sodium；Phenytoin Sod；Phenytoin
5.4 分类
5.5 剂型
1.片剂：50mg，100mg；
2.注射剂（粉）：100mg，125mg，250mg。
5.6 苯妥英钠的药理作用
苯妥英钠能稳定发作阈，限制癫痫病灶异常放电的扩散。其作用机制是与电压依赖性Na＋通道结合，并抑制该通道，因而阻止发作活动的高频放电的扩散。临床上主要用于强直阵挛性发作、简单的部分发作和复杂的部分发作。也用于除失神性和肌阵挛性发作外的其他类型的癫痫，如预防控制脑外科手术中或手术后以及头部外伤导致癫痫发作。静脉给药用于控制癫痫持续状态。控制强直阵挛性癫痫持续状态时，通常先静脉注射地西泮控制症状，随后静脉注射苯妥英钠预防复发。此外，苯妥英钠还用于治疗三叉神经痛和心律失常，苯妥英钠为Ⅰb类抗心律失常药物，与利多卡因相似。
5.7 苯妥英钠的药代动力学
苯妥英钠口服吸收较慢，85%～90%由小肠吸收，新生儿吸收甚差；静脉注射吸收快；肌内注射吸收不完全且不规则。口服片剂的生物利用度约为79%，吸收后分布于细胞内外液，细胞内可能多于细胞外。苯妥英钠主要与白蛋白结合，蛋白结合率为88%～92%，在脑组织内蛋白结合可能还可略高。口服后4～12h血药浓度达峰值，生物利用度约98%，有效血药浓度为10～20mg/L。每天口服300mg，7～10天可达稳态浓度。苯妥英钠的半衰期平均为22h。长期服用者，半衰期为15～95h，甚至更长。主要在肝内代谢，代谢物无药理活性，其中主要为羟基苯妥英钠（约占50%～70%），经肾排泄，碱性尿时排泄较快。儿童的药动学较特殊，早产儿的表观分布容积平均为1.2L/kg，足月产儿为0.8L/kg，且保持恒定达96周。初生儿在三个月内苯妥英钠的蛋白结合率降低，游离苯妥英钠可升高40%，总的血药浓度维持在6～14mg/L的较低水平，不足月婴儿的苯妥英钠半衰期显著延长。
5.8 苯妥英钠的适应证
1.用于癫痫全身性强直阵挛性发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、颞叶癫痫）、单纯部分性发作（局限性发作）和癫痫持续状态。
2.也用于三叉神经痛、隐性营养不良性大疱性表皮松解、发作性舞蹈样手足徐动症、发作性控制障碍（包括发怒、焦虑、失眠、兴奋增强等行为障碍疾患）、肌强直症及三环类抗抑郁药过量时引起的心脏传导障碍等。
3.可用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常和对利多卡因无效的心律失常（对室性期前收缩、室性心动过速的疗效较室上性心动过速、心房颤动及心房扑动好）、麻醉手术引起的室性心律失常。
4.还可用于轻度高血压。 可降低轻症高血压病人的血压，其疗效与利尿剂、心得安、甲基多巴、利血平等相似。
5.9 苯妥英钠的禁忌证
5.10 注意事项
1.（1）嗜酒者；（2）贫血患者，严重感染的危险性增加；（3）心血管病患者，尤其是老年人；（4）糖尿病患者；（5）肝肾功能损害者；（6）甲状腺功能异常者；（7）驾驶员和操作机械者；（8）孕妇及哺乳期妇女；（9）卟啉病患者。
2.药物对儿童的影响：由于儿童服用苯妥英钠后有特殊的药动学，因此儿科患者应经常作血药浓度测定。临床上对中毒症状评定有困难，故一般不首先考虑采用苯妥英钠。学龄前儿童需系统地测定血药浓度，以决定每天用量和给药次数，有的儿童需每天15mg/kg以维持治疗浓度。由于幼年期间肝脏代谢能力强而快，半衰期较短。峰值期可出现中毒症状，谷值时血药浓度又偏低，故应监测血药浓度，了解波动的详情。
3.药物对老人的影响：老年人常见慢性低蛋白血症，治疗上合并用药又较多，药物间相互作用复杂，故老年人应用苯妥英钠时应慎重，用量宜偏低，并要经常监测血药浓度。静脉注射时速度需减慢，2～3min内不超过50mg。老年人较易出现嗜睡，最好在睡前服用。
4.药物对妊娠的影响：（1）苯妥英钠可通过胎盘，有无致畸性尚不清楚。有报道认为在孕期服用苯妥英钠，可引起婴儿先天性异常。至于致畸作用是由母体癫痫发作本身还是由用药所致，仍有争论。一般认为癫痫发作控制不佳致畸的危险性可能大于用药的危险性，临床上凡是用苯妥英钠能够控制发作的患者，在怀孕期间应当继续使用，并保持有效的血药浓度。由于妊娠时苯妥英钠的吸收和代谢会有改变，每月测定一次血药浓度以确定是否需要增加用量。如发作次数增多，应增加用量，分娩后再重新调整。（2）服用苯妥英钠的孕妇所分娩的新生儿，出现致命性出血的危险性增加（通常在出生后24h内）。苯妥英钠还可使母体维生素K减少，可增加分娩时出血的危险。预防性地在分娩前一个月及分娩时给母亲以水溶性维生素K，产后立即给新生儿静脉注射维生素K，可减少出血的危险。大部分患者，因为妊娠期苯妥英钠的吸收和代谢发生改变，癫痫发生的频率会升高。对于妊娠妇女应周期性地测定血清苯妥英钠水平，以便将用药剂量调整到适当的水平。产后每周测一次以决定是否需要减量。
5.药物对哺乳的影响：苯妥英钠可分泌入乳汁，故一般不主张在用药期间哺乳。
6.药物对检验值或诊断的影响：（1）由于苯妥英钠的酶诱导作用可使地塞米松的代谢加快，导致地塞米松试验不准确，故作抑制试验时需加大地塞米松用量。（2）可使蛋白结合碘的血清浓度降低，而三碘甲状腺素（T3）值不变，但没有甲状腺功能低下的症状，此现象在应用苯妥英钠1周以上才出现，停药后可持续7～10天。（3）苯妥英钠可以使血循环中游离甲状腺素浓度减低，使甲状腺功能试验不准确，但基础代谢不受影响。（4）可使血清碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶升高。（5）可使血糖浓度升高。
7.用药前后及用药时应当检查或监测：（1）用药期间须注意检查血常规（包括血细胞计数和分类）、肝功能、淋巴结、皮肤、血钙、口腔卫生及牙龈情况、脑电图、血药浓度和甲状腺功能等；（2）静脉使用苯妥英钠时应进行持续的心电，血压监测。
8.苯妥英钠注射剂为强碱性，静脉注射可致静脉炎和剧痛，宜用灭菌注射用水稀释后用。肌内注射可致局部坏死，且吸收不规则，不可用。
5.11 苯妥英钠的不良反应
1.可引起眼球震颤、共济失调、发音不清、神志模糊、行为改变、癫痫发作次数增多、精神改变、眩晕、失眠、短暂的神经过敏、运动性抽搐和头痛等，常与剂量有关。长期使用还可引起异常的兴奋、神经质或烦躁易怒等，有出现累及大部分外周感官的多发性神经病的报道。少数报道指出，苯妥英钠可导致运动障碍，包括舞蹈病、肌张力障碍和扑翼样震颤。
2.消化系统：长期服药后可引起恶心、呕吐、便秘、大便色淡、齿龈增生；罕见眼或皮肤发黄（肝炎或胆汁淤积性黄疸）、食欲减退、严重的胃痛等。
3.血液系统：可引起白细胞减少、粒细胞缺乏和全血细胞减少，伴有或不伴骨髓抑制；还可引起巨幼细胞性贫血症、淋巴结病（包括良性淋巴结增生）、假性淋巴瘤、淋巴瘤、霍奇金病；罕见血小板减少（表现为出血或淤斑等）、再生障碍性贫血。
4.心血管系统：静脉注射过快易致房室传导阻滞、低血压、心动过缓、甚至心跳骤停、呼吸抑制。有引起结节性动脉周围炎的报道。
5.皮肤：常有皮疹反应，包括红斑、荨麻疹、痤疮、麻疹样反应，有时伴发热；还可导致脱发、面部皮肤粗糙、嘴唇增厚；少见但较严重的有剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解；罕见血清病。
6.骨骼系统：罕见骨折、骨质异常或生长缓慢（维生素D和钙代谢紊乱）。
8.其他：有引起系统性红斑狼疮和致癌的报道。
5.12 苯妥英钠的用法用量
1.成人初始剂量为每次50～100mg，每天2～3次，饭后服。必要时间隔7～10天逐渐增加剂量，最大剂量每天500mg。维持量为每天200～500mg，分次服；儿童初始剂量为每天5mg/kg，2～3次分服，维持剂量为每天4～8mg/kg，每天2～3次。
2.用于癫痫持续状态：成人推荐静脉注射剂量为10～15mg/kg，以每分钟不超过50mg的速度缓慢静脉注射。其后每6～8小时口服或静脉注射维持量100mg；儿童和新生儿的静脉注射量为15～20mg/kg，以每分钟每千克体重不超过1～3mg的速度缓慢静脉注射。
3.治疗三叉神经痛：100～200mg，每天2～3次，饭后服。
4.治疗心律失常：每次服100～200mg，每日2～3次。或125～250mg加入5%葡萄糖液20～40ml中，于5～15分钟内缓慢静注（每分钟不超过50mg）。必要时，每隔5～10分钟重复静注100mg，但2小时内不宜超过500mg。静滴时，可用相同剂量溶于5%葡萄糖液100ml中滴注，1日量不超过1000mg。肌注：1日200～400mg。
5.治疗高血压：每次服100mg，1日3次。
5.13 药物相互作用
1.抗凝药（如香豆素类，噻氯匹定）、磺胺类、西咪替丁、甲硝唑、氯霉素、克拉霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、氟康唑、维生素B6、保泰松、氯苯那敏、舍曲林、地昔帕明、奈法唑酮、氟伏沙明、维洛沙秦、氟西汀、舒噻美、右旋哌甲酯、氯巴占、奥卡西平、甲琥胺、苯琥胺、萘咪酮、地尔硫、硝苯地平、替尼酸、尼鲁米特等可降低苯妥英钠的代谢，从而增强苯妥英钠的效果和（或）毒性。与香豆素类抗凝药合用时，开始可增加抗凝效应，但持续应用则可降低。
2.长期应用对乙酰氨基酚的患者使用苯妥英钠可增加肝脏中毒的危险性，而且疗效降低。
3.苯妥英钠有肝微粒体酶诱导作用，可加速肾上腺皮质激素（包括糖皮质激素、盐皮质激素）、促肾上腺皮质激素，雌激素及含雌激素的口服避孕药、左甲状腺素、溴芬酸、芬太尼、安非拉酮、环孢素、白消安、紫杉醇、咪达唑仑、氯氮平、哌替啶、沙贝鲁唑、帕罗西汀、左旋多巴、卡马西平、拉莫三嗪、乙琥胺、洋地黄类、非洛地平、尼莫地平、维拉帕米、奎尼丁、美西律、阿伐他汀、辛伐他汀、印地那韦、地拉夫定、多西环素、甲苯达唑、吡喹酮、伊曲康唑、酮康唑等与这些酶有关的药物代谢，使后者药效降低。与肝药酶抑制剂如氯霉素、异烟肼、保泰松等合用时，可增加苯妥英钠血药浓度。
4.博来霉素、卡铂、卡莫司汀、长春碱、氨茶碱、阿昔洛韦以及含镁、铝或碳酸钙的制酸药可降低苯妥英钠在胃肠道的吸收，从而降低苯妥英钠的生物利用度。制酸药应与苯妥英钠相隔2～3h分开服用。此外，苯妥英钠还可使氨茶碱半衰期缩短，效果降低。
5.苯妥英钠可使血糖升高，与口服降糖药或胰岛素合用时，可能需要注意并调整降糖药的用量。
6.苯妥英钠可消耗体内的叶酸，但加用叶酸反可降低苯妥英钠的血药浓度，降低其对癫痫发作的控制作用。
7.长期应用多巴胺的患者，静脉注射苯妥英钠时可因儿茶酚胺耗竭，引起突发性低血压和心率减慢，且与苯妥英钠的用量和吸收速度有关，原则上用多巴胺的患者，需用抗惊厥药时，不宜采用苯妥英钠。
8.苯妥英钠静脉注射时与利多卡因或普萘洛尔合用，可加强心脏的抑制作用。
9.苯巴比妥、扑米酮、氯硝西泮、地西泮、环丙沙星、流行性感冒病毒疫苗、酚噻嗪等药可改变苯妥英钠的血药浓度（可能升高，也可能降低），因此合用时应经常检测苯妥英钠的血药浓度。
10.与丙戊酸或丙戊酸钠、替尼达帕、氯贝丁酯合用时，有对蛋白结合率竞争的作用，应经常监测血药浓度，并根据临床情况调整苯妥英钠的用量。
11.与乙酰唑胺合用，可使钙和磷酸盐排泄增加，可引起低磷血症和增加产生骨质软化症的风险。
12.苯妥英钠可增加胺碘酮、苯丙氨酯的代谢，使后者疗效降低；但其本身代谢减少，从而增加了毒性，包括共济失调、反射亢进、眼震和肢体震颤等。
13.苯妥英钠与大量的抗精神病药或三环类抗抑郁药合用，可诱导癫痫发作，中枢神经的抑制可更明显，需调整苯妥英钠的用量。
14.苯妥英钠可对抗多库溴铵、哌库溴铵等非除极肌松药的神经肌肉阻滞作用。
16.布洛芬、阿扎丙宗、卡倍西他滨、阿奇霉素可提高苯妥英钠的血药浓度，出现中毒症状。
17.氟烷和单胺氧化化酶抑制剂对肝酶系有抑制作用，合用时可增强苯妥英钠的毒性（包括肝毒性），甚至引起肝坏死。
18.顺铂、阿霉素、利福平、利托那韦、氨己烯酸、二氮嗪等可增加苯妥英钠的代谢，从而使后者血药浓度降低。
19.氯法齐明可增加苯妥英钠的清除，从而使苯妥英钠的血药浓度降低，效应降低。
23.与美沙酮合用，可产生美沙酮戒断症状。
24.月见草油可降低癫痫发作阈，与苯妥英钠合用时可能使癫痫发作。
25.长期饮酒可减低苯妥英钠的血药浓度和疗效，但服药的同时大量饮酒则可增加苯妥英钠的血药浓度。
26.苯妥英钠可加快味精（谷氨酸钠）的吸收而引起乏力、心悸、颈后麻木等。
5.14 专家点评
许多年以来，该药一直是全面强直阵挛发作及部分发作的首选药物，其疗效肯定、价格不贵，且连续服用相对副反应小易被患者接受。另外，也可用于精神运动性发作，但对肌阵挛发作和失神发作疗效差，可增加患者失神发作的频率。该药由于个体差异及饱和药动学特点，用药需个体化。应用达到控制发作和血药浓度达稳态后，可改用长效制剂，一次顿服。当前临床很少使用苯妥英钠治疗心律失常。由于其可对抗洋地黄中毒引起Na+-K+交换抑制，故有时用于洋地黄中毒引起快速性心律失常，特别是室性心律失常。
6 苯妥英钠中毒
苯妥英钠（大仑丁，二苯乙内酰脲）的抗癫痫机制未阐明。苯妥英钠适用于大发作、局限性发作和癫痫持续状态；也用于治疗三叉神经痛；偶尔作为一种抗心律失常药，用于三环类抗抑郁药过量时的心脏传导阻滞。苯妥英钠口服吸收慢，血浆的蛋白结合率90%，血浆半衰期18～30h，分布容积0.5～0.8L/kg。唾液浓度约为血浓度的1/10，因此从唾液中的药物浓度可推算出血浓度。服本品半衰期平均为22h，但变异极大。其有效抗癫痫浓度是10～20μg/ml。血浓度>20μg/ml时易产生毒性反应：眼球震颤；>30μg/ml时出现共济失调；> 40μg/l时易出现严重毒性，如语言障碍和震颤。血浓度达35～55μg/ml时，易导致眼外肌麻痹。[1]
6.1 临床表现
1.不良反应有上腹不适、恶心、呕吐、厌食等，少见有皮疹、剥脱性皮炎、多形性红斑等。
2.中毒表现：可有恶心、呕吐、复视、高血糖症、躁动和易激惹，眼球震颤、共济失调和构音困难。可发生舞蹈样手足徐动症、偏身舞蹈动作。严重中毒时出现昏睡、昏迷和呼吸停止。
3.快速静脉注射，750mg/min，可致极度低血压、心动过缓或心跳停止。但心脏毒性不伴随口服过量发生。
4.长期用药可发生：①牙龈增生，可发生在40%的用药儿童中，与剂量有关；②小脑萎缩；③周围神经病变；④全血细胞减少、巨红细胞性贫血；⑤偶见女性多毛、男性乳房增大、 高血糖糖尿、肝脏损伤；⑥苯妥英钠假性淋巴瘤；⑦狼疮样综合征。
5.胎儿乙内酰脲综合征：指癫痫妇女妊娠期服用苯妥英钠，所生的胎儿表现为颅面异常，指节和指甲发育不全，大脑和精神发育不良；面部改变为鼻梁短而上翻，内眦梁宽而低， 两眼距离增宽，上睑下垂和斜视，耳大而低，口宽唇突出，颅缝隆起而囟门宽；肢体缺陷为远端指节及指甲发育不全，“指样”的拇指及掌褶皱变异等。
6.2 实验室检查
6.3 诊断
1.有服用或误服苯妥英钠史，出现上述临床表现。
3.排除其他药物中毒可能性。
6.4 治疗
1.急性过量摄入时，可催吐、洗胃。
7 参考资料
- ^ [1] 张彧主编．急性中毒[M]．西安：第四军医大学出版社，2008：82．