6 疾病概述
功能失调性子宫出血简称功血。功能失调性子宫出血的定义是非全身及生殖系统的各种器质性疾病所引起的异常子宫出血，可表现为经期出血量过多及持续时间过长、和间隔时间时长时短，不可预计、或出血量不多但淋漓不止。重者甚至需切除子宫。多见于青春期及绝经过渡期妇女。主要表现是月经完全不规则，一般不伴有痛经。
7 疾病描述
功能失调性子宫出血简称功血。功能失调性子宫出血的定义是非全身及生殖系统的各种器质性疾病所引起的异常子宫出血，可表现为经期出血量过多及持续时间过长、和间隔时间时长时短，不可预计、或出血量不多但淋漓不止。重者甚至需切除子宫。功能失调性子宫出血可分为无排卵型功能失调性子宫出血及有排卵型功能失调性子宫出血。
8 症状体征
无排卵型功能失调性子宫出血主要表现是月经完全不规则，一般不伴有痛经。出血的类型决定于血清雌激素的水平及其下降的速度、雌激素对子宫内膜持续作用的时间及内膜的厚度。量可少至点滴淋漓，或可多至有大血块造成严重贫血；持续时间可由1～2 天至数月不等；间隔时间可由数天至数月，因而可误认为闭经。由于病程缠绵，同时可有贫血、多毛、肥胖、泌乳、不育等。
9 疾病病因
1.青春期 青春期功血患者血E2 水平在育龄妇女的正常范围内，但无正常月经周期中期的血LH、FSH 峰，提示主要病因是下丘脑-垂体对雌激素的正反馈反应异常。青春期中枢神经系统-下丘脑-垂体-卵巢轴正常功能的建立需经过一段时间。月经初潮1 年内，80%的月经是无排卵月经。初潮后2～4 年内无排卵月经占30%～55%，初潮5 年时可能仍有不到20%的月经周期尚无排卵，有1/3 的周期为黄体不足。这是由于卵巢轴正反馈调节机的建立需要更复杂精细的调控。如果此时受到过度劳累、应激等刺激，或肥胖、胰岛素抵抗等遗传因素的影响，就可能引起功血或其他月经病，如多囊卵巢综合征。
2.绝经过渡期 此时妇女卵泡储备低，对促性腺激素的敏感性也降低，或下丘脑-垂体对性激素正反馈调节的反应性降低，因而可先出现黄体功能不足，间断或不规则排卵，最终排卵停止。此时卵泡仍有一定程度的发育、但缓慢、不充分，或退化不规则，不足以引起正反馈，造成孕激素水平不足或缺如而引起本病。
3.育龄期 可因内、外环境内某种刺激，如劳累、应激、流产、手术或疾病等引起短暂的无排卵。亦可因肥胖、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等长期存在的因素引起持续无排卵。
10 病理生理
功能失调性子宫出血的病理生理改变为中枢神经系统下丘脑-垂体-卵巢轴神经内分泌调控异常或卵巢、子宫内膜或肌层局部调控功能的异常。
少数无排卵妇女可有规律的月经，临床上称为“无排卵月经”，多数无排卵妇女出现月经紊乱。卵巢内卵泡有不定时、不同程度的发育，无优势卵泡及黄体形成。发育中的卵泡持续分泌不等量的雌激素，但不足以诱导血LH 峰；孕酮水平低下，使子宫内膜持续增殖甚至增生。由于卵泡发育与退化无规律，血内雌激素水平也呈不规律的波动；子宫内膜因雌激素不足或波动，不规律地脱落，即退化脱落的部位、深度、范围及时机皆可不规律，发生雌激素撤退或突破性出血。
1.雌激素撤退性出血 对切除卵巢的妇女给予适当剂量及疗程的雌激素后停药，或将雌激素量减少一半以上，即会发生子宫出血，被称为“雌激素撤退性出血”。但是如所给的雌激素剂量过低，疗程过短，或雌激素减量的幅度过小，也可无子宫出血。绝经后妇女血雌激素浓度在低水平上也有波动，但并无月经来潮。这是因为子宫内膜增殖必须达到一定厚度后失去激素支持时才会出现出血，有的学者设想为“雌激素的内膜出血阈值”；超过这一阈值后，如果减弱雌激素的刺激到上述阈值以下，即会出现子宫出血；反之，如雌激素刺激强度低于上述阈值，并在此阈值水平以下波动，则并不出现出血。
2.雌激素突破性出血 相当浓度的雌激素长期作用，无孕激素的对抗影响，可造成子宫内膜过度增殖以至于不同程度的增生。无对抗雌激素的刺激通过直接作用于血管，减低血管张力；刺激间质VEGF 表达，减少PGF2a、AngⅡ的生成，促进一氧化氮(NO)、PGE2、前列环素(PGI2)生成等途径引起血管扩张、血流增加，或由于内膜间质、血管、腺体发育不同步，溶酶体发育过度而不稳定，释放水解酶，而引起出血增多或持续不断、不可预计，被称为“雌激素突破性出血”。
Fraser 等(1996)对子宫内膜增生的患者行宫腔镜检查常见到子宫内膜有迂曲、血管壁变薄易破的浅表血管。子宫内膜血管结构不正常，螺旋动脉发育差，静脉血管增加，并有静脉窦形成，也可增加出血的倾向。其他的研究还显示子宫内膜流血有不同程度的增加。局部PGF2a 生成减少或PGE2 合成增多，NO 及纤维蛋白溶解活性可能增高，这些局部因素的改变可能对本症的出血有一定的作用。
11 诊断检查
诊断：诊断的关键是除外非生殖道(泌尿道、直肠肛门)及生殖道其他部位(宫颈、阴道)的出血、全身或生殖系统器质性疾病引起的出血及医源性子宫出血。结合症状、体征及实验室检查即可诊断。
实验室检查：
2.血清E2 浓度相当于中、晚卵泡期水平，失去正常周期性变化。
3.孕酮浓度＜3ng/ml。
4.促黄体生成激素(LH)及促卵泡激素(FSH)水平正常或LH/FSH 比值过高，周期性高峰消失。
5.血常规、凝血功能检查、血绒毛膜促性腺激素(HCG)、催乳素(PRL)、测定及甲状腺功能检查。
其他辅助检查：
1.组织病理检查 子宫内膜活检病理检查可呈增殖、单纯增生、复合增生(腺体结构不规则，但无腺上皮异型性改变)，子宫内膜息肉或非典型增生(腺上皮有异型性改变)，无分泌期表现。非典型增生属癌前病变。偶可并发子宫内膜腺癌。
4.宫腔镜检查。
5.基础体温(BBT)曲线呈单相型。
12 鉴别诊断
鉴别诊断需依靠详细的月经及出血史、全身体检及盆腔检查诊断性刮宫或子宫内膜活检病理、子宫输卵管造影、宫颈刮片等手段。但有报道上述诊断方法对小型宫腔内病变(如息肉、黏膜下肌瘤)漏诊率达17%～38%。
13 治疗方案
无排卵功血患者应对内分泌治疗有效。具体方案应根据患者年龄、病程、血红蛋白水平、既往治疗效果、有无生育或避孕要求、文化水平、当地医疗及随诊条件等因素全面考虑。总的原则是：出血阶段应迅速有效地止血及纠正贫血。血止后应尽可能明确病因，并行针对性治疗，选择合适方案控制月经周期或诱导排卵，预防复发及远期并发症。
1.止血
(1)诊断性刮宫：用机械的方法将增厚的内膜基本刮净而止血。显效迅速，还可进行内膜病理检查除外恶性情况。诊刮时了解宫腔大小、有无不平感也有助于鉴别诊断。对于病程较长的已婚育龄期或绝经过渡期患者，应常规使用。但对未婚患者，及近期刮宫已除外恶变的患者，则不必反复刮宫。罕见的情况是刮宫后出血仍不止，应注意适当抗炎，或试加小量雌激素帮助内膜修复。
(2)孕激素内膜脱落法：即药物刮宫法。针对无排卵患者子宫内膜缺乏孕激素影响的病理生理改变，给患者以足量孕激素使增殖或增生的内膜转变为分泌期；停药后2～3 天后内膜规则脱落，出现为期7～10 天的撤退出血，在内源性雌激素的影响下，内膜修复而止血。常用肌注黄体酮20mg/d，连续3～5 天；或口服微粒化孕酮-黄体酮(安琪坦,urogestane)200～300mg/d，连续3～5 天；或甲羟孕酮(安宫黄体酮,MPA)6～10mg/d，连续10 天。可根据不同患者出血的病程、子宫内膜的厚度决定孕激素的剂量及疗程。本法优点是效果确实可靠；缺点是近期内必有进一步失血，若累积于宫腔的内膜较厚，则撤退出血量会很多，可导致血红蛋白进一步下降。故只能用于血红蛋白＞70g/L 的患者。为了减少撤退出血量，可配伍丙酸睾酮，25mg/d,(青春期患者)或50mg(绝经过渡期患者)，与黄体酮同时肌注，但总量应低于200mg。在撤退出血量多时，应卧床休息，给一般止血剂，必要时输血，此时不用性激素。若撤退出血持续10 天以上不止，应怀疑器质性疾病的存在。
(3)雌激素内膜生长法：只适用于青春期未婚患者及血红蛋白＜70g/L 时。原理是以大剂量雌激素使增殖或增生的子宫内膜在原有厚度基础上，修复创面而止血。不同患者止血的有效雌激素剂量与其内源性雌激素水平的高低正相关。原则上，应以最小的有效剂量达到止血目的。一般采用肌注苯甲雌二醇(苯甲酸雌二醇)，剂量可从3～4mg/d 开始，分2～3 次注射。若出血量无减少趋势，逐渐加至8～12mg/d。也可从大剂量开始，止血收效较快。若贫血重者需同时积极纠正贫血，输血及加用一般止血药。血止2～3 天后可逐步将苯甲雌二醇(苯甲酸雌二醇)减量，速度以不再引起出血为准。直至每天1mg 时即不必再减，维持至用药20 天左右，血红蛋白已高于80g/L 时，再改用黄体酮及丙酸睾酮使内膜脱落，结束这一止血周期。故内膜生长法的用意是为争取时间纠正重度贫血。对血红蛋白极度低下的患者，应注意有无凝血因子及血小板的过度稀释，单纯增加雌激素剂量仍可能无效，此时应请血液科检查血小板及凝血功能，必要时补充新鲜冻干血浆或血小板。
近来上市的结合雌激素(倍美力)针剂为25mg/支，以无菌注射用水5ml 溶解后缓慢经静脉推注，多数患者在6h 内止血；6～12h 后视出血情况可重复1 次，但应注意肝肾功能。次日应给予口服结合雌激素(倍美力)3.75～7.5mg/d，并逐渐减量，持续20 天，第11 天起加用甲羟孕酮(MPA )10 天。大剂量雌激素用于止血为权宜之计，不宜频繁使用。对此类患者应重在预防再一次发生严重的出血。
①育龄期或绝经过渡期患者：血红蛋白＜70g/L，近期刮宫已除外恶性情况者。
②血液病患者：病情需要月经停止来潮者。方法为：左炔诺孕酮每天2～3mg，炔诺酮(妇康)5～10mg/d，醋酸甲地孕酮(醋甲地孕酮,妇宁)每天8mg，醋甲羟孕酮(甲孕酮,安宫黄体酮)10mg/d 等，连续22 天。目的是使增殖或增生的内膜蜕膜化，继而分泌耗竭而萎缩。血止后亦可逐渐减量维持。同时积极纠正贫血。停药后内膜亦脱落而出血。合成孕激素，尤其是19-去甲基睾酮衍生的孕激素制剂，尚具有不同强度的雄激素活性；因此剂量不宜过大，尤其是在治疗多囊卵巢综合征引起的功血患者时。血液病患者则应视血液病的病情需要，决定是否停药或持续用药。
①甲萘氢醌(维生素K4)每次4mg，3 次/d，口服；或亚硫酸氢钠甲萘醌(维生素K3)每次4mg 肌注，1～2 次/d，有促进凝血的作用。
②酚磺乙胺(止血敏，止血定)能增强血小板功能及毛细血管抗力，剂量为0.25～0.5g 肌注，1～2 次/d；或与5%葡萄糖液配成1%溶液静脉滴注，5～10g/d。
③抗纤溶药物：有氨甲苯酸(止血芳酸，对羧基苄胺)及氨甲环酸(tranexamicacid，妥塞敏)。前者剂量为0.2～0.4g，以5%葡萄糖液10ml 稀释后静脉注射，2～3 次/d；后者为1.0g 同法稀释后静脉注射，每天总量1～2g，或口服1～2g/d。
④维生素C 及卡巴克络(安络血)能增强毛细血管抗力。前者可口服或静脉滴注，300mg～3g/d；后者5～10mg 口服，3 次/d，或10～20mg 肌注，2～3 次/d。
⑤血凝酶(立止血)是经过分离提纯的凝血酶，每支1U，可肌注或静脉注射，2U/次，第1 天2 次，第2 天1 次，第3～4 天1U/次。注射20min 后出血时间会缩短1/3～1/2，疗效可维持3～4 天。
2.诱导排卵或控制月经周期 出血停止后应继续随诊。测量基础体温。择时检查阴道涂片或血清生殖激素浓度。根据患者不同的要求，制订诱导排卵或控制周期的用药方案，以免再次发生不规则子宫出血。
(1)对要求生育的患者应根据无排卵的病因选择促排卵药物。最常用的是氯米芬。首次剂量为50mg/d，从周期第5 天起，连服5 天，同时测定BBT，以观察疗效，以后可酌情增加至每天100～150mg。北京协和医院119 例924 周期氯米芬治疗本病的结果，65.8%出现排卵，15%虽无排卵但月经规律，余19.2%无效。
(2)若因高泌乳素血症所致无排卵，则应选用溴隐亭。剂量为5～7.5mg/d。需定期复查血清PRL 浓度，以调整剂量。
(3)对要求避孕的患者可服各种短效避孕药控制出血。对未婚青春期、或氯米芬无效的患者，可周期性用孕激素，使内膜按期规则脱落，从而控制周期。
(4)对体内雌激素水平低落者则应用雌、孕激素周期序贯替代治疗，控制周期。
(6)对绝经过渡期患者可每隔1～2 个月用孕酮配伍丙酸睾酮、或甲羟孕酮(MPA)，使内膜脱落1 次。若用药后2 周内无撤退出血，则估计体内雌激素水平已低落，绝经将为时不远，只须观察随诊。
(7)有子宫内膜非典型增生时，应根据病变程度(轻、中、重)，患者年龄，有无生育要求，决定治疗方案。病变轻、年轻有生育要求者可用：己酸羟孕酮(己酸孕酮)每周500mg，左炔诺孕酮每天2～4mg，氯地孕酮每天2～4mg，醋酸甲地孕酮(醋甲地孕酮)每天4～8mg 等。一般3 个月后需复查子宫内膜，根据对药物的反应决定停药、继续用药或改手术治疗。若病变消失，则应改用促排卵药争取妊娠。据报道妊娠率为25%～30%，但产后还可能复发。病变重、年龄在40 岁以上、无生育要求者，可手术切除子宫。对血液病所致子宫出血则应详细检查，明确其类型，根据不同预后选用长期内膜萎缩治疗或手术切除子宫或子宫内膜。
总之，尽可能用最小的有效剂量达到治疗目的，以减轻副反应。方案力求简便。最好指导患者掌握病情变化规律及用药对策，并在适当时间嘱患者来医院随诊进行督查。用药3～6 个月后可短期停药，观察机体有无自然调整之可能。若症状复发则及早再用药，亦有把握控制。
15 预后及预防
预后：
1.青春期功血患者最终能否建立正常的月经周期，与病程长短有关。发病4年内建立正常周期者占63.2%，病程长于4 年者较难自然痊愈，可能合并多囊卵巢综合征。
2.育龄期患者用促排卵药后妊娠生育可能性很大，但产后仅部分患者能有规则排卵或稀发排卵，多数仍为无排卵，月经可时而不规则或持续不规则。
3.子宫内膜非典型增生。文献报道癌变率为10%～23%。癌变时间平均4 年 (1～11 年)。即使月经恢复正常的患者亦易受某些刺激的影响而复发。绝经过渡期功血患者病程可长可短，皆以绝经而告终。在除外恶变后可观察等待。
预防：为防止无排卵型功能失调性子宫出血及并发症的发生，对不规则出血应早期诊断、及时治疗；针对不同时期的无排卵型功能失调性子宫出血做好病因预防。
17 特别提示
为防止无排卵型功能失调性子宫出血及并发症的发生，对不规则出血应早期诊断、及时治疗；针对不同时期的无排卵型功能失调性子宫出血做好病因预防。