5 疾病分类
儿科
6 疾病概述
急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)在分子生物学改变及化疗反应方面，儿童AML 与成人(＜50 岁)相似。婴幼儿的AML 比成人易发生髓外白血病。主要表现为贫血、皮肤黏膜或内脏出血倾向、发热及各种类型感染。
7 疾病描述
白血病是一种干细胞或克罗恩病，即由一个干细胞发生恶性变引起的疾病，白血病细胞来源于一个突变的异常干细胞，白血病细胞增殖失控，分化成熟能力丧失。由于其增殖与分化过程失衡，致使白血病细胞在骨髓中大量聚积，骨髓压力增加，窦样隙屏障可能被破裂，使各阶段不成熟的细胞进入血液。白血病细胞离开血管进入组织也不像正常成熟细胞那样在短期内死亡，而是保持着继续分裂的能力，形成脏器内白血病细胞浸润，引起器官及组织受累的各种相应症状和体征。
白血病的分类根据细胞的分化程度、自然病程的长短，分为急性和慢性两大类，再根据细胞的类型分为若干型。如急性白血病又分为急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病。随着生物分子学的进展，对儿童AML 的发病机制及生物学特性有了更进一步的了解，目前在合理治疗后约有30%～45%的患儿可获得长期无病生存，较急性淋巴细胞白血病(ALL)的预后仍然明显差。
急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)在分子生物学改变及化疗反应方面，儿童AML 与成人(＜50 岁)相似。婴幼儿的AML 比成人易发生髓外白血病。在过去20 年AML 的治愈率约40%，远不及儿童ALL。AML 第1 次缓解后同胞间异基因BMT 结果稍好于化疗。
儿童AML 可发生于任何年龄，各年龄组发病率基本一致，在青少年略高些。不像ALL 在3～4 岁为高峰。男女之间无差异。AML 发病与某些遗传性疾病有关，如在21-叁体、范可尼贫血等病中，AML 发病率较高。一些恶性肿瘤治疗后发生继发性AML 可能性约5%。AML 发生与某些药物治疗(如环磷酰胺、鬼臼类药物)及放射治疗有关。
8 症状体征
儿童急性白血病的临床表现有共性，主要表现为贫血、皮肤黏膜或内脏出血倾向、发热及各种类型感染。与ALL 不同的是M3 型临床有更严重的出血倾向，在治疗前及刚开始治疗时易发生DIC，而M5 型齿龈浸润较多见。除M4、M5 以外，其他AML 浸润中枢神经系统的机会比ALL 少。
体格检查除不同程度面色苍白、出血点、紫癜外，半数以上病人有肝、脾、淋巴结不同程度肿大；皮肤、皮下组织浸润时扪及结节，眼眶部浸润时可有眼球突出，这些浸润性肿块(肿瘤部分)切面可因肿瘤细胞所含的髓过氧化酶作用而转化为绿色，因此又将其称为“绿色瘤”。
9 疾病病因
1.病因 儿童白血病的病因尚不明了，可能的发病因素包括以下几方面。
(1)理化因素：迄今为止，虽有大量有关环境因素与白血病发病相关性的研究，但确定的相关因素只有电离辐射。如苯和电离辐射的暴露与AML 发病有关，但能明确的个体致病因素仅占发病数中的极少部分。
(3)遗传因素：至今在大多数儿童AML 中未能证实遗传因素的参与，偶有同胞发病或家族性发病的报告。唐氏综合征患儿发生AML 的机会比正常人群高14倍。在同卵双胎中，若一胎在6 岁前发病，则另一胎发病的机会约为20%；在1岁以前发病者，另一胎发病的机会大大增加；而一胎在6 岁以后发病者，另一胎的发病机会则较6 岁前发病者明显下降。一些先天性骨髓性疾病中发生AML的机会也增加。现已证明某些遗传性综合征，如21-叁体综合征(Down syndrome)及Fanconi 贫血与白血病的易感性密切相关。英国及美国的研究表明2.3%～2.6%的儿童急性白血病与遗传因素有关。
2.既往病史 2117 例ALL 和650 例AML 的调查中发现，Down 综合征、先天性心脏病、胃肠道畸形在ALL 患儿中多见；Down 综合征、智力发育迟缓、先天性心脏病在AML 中多见。
3.生物学特征 AML 存在逃脱顺序化死亡调控的机制，部分细胞永生化。在M3 中已明确由于t(15；17)造成PML/RARa 融合，阻断了对细胞的正常分化调控。在AML 治疗中易产生多药耐药，有多种耐药机制参与，包括P 糖蛋白，它由多药耐药基因家族中的MDR 编码，主要功能为主动泵出多种进入细胞的药物而使肿瘤细胞获得耐药性。钙通道阻滞药和环胞霉素A 可阻断P 糖蛋白的功能。AML 常见的特征性染色体异常有M2 的t(8；21)和t(3；21)，M3 的t(15；17)和t(11；17)，M4Eo 的inv(16)。
10 病理生理
1.细胞癌基因与病毒癌基因 病毒、电离辐射、化学物质等如何导致白血病，机制并未完全清楚。细胞的增殖、分化和衰老死亡都是由基因决定的，显然细胞的恶性转化也必然与基因的某种改变相关联。现知动物和人类细胞以及某些种类的病毒株中都存在能诱导正常细胞恶性转化，并使其获得新生物特性的肿瘤基因，前者称为细胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因，后者称为病毒癌基因(virus oncogene)。
2.癌基因的激活 细胞癌基因异常激活转化为癌基因，是通过基因DNA 结构的改变和调控失调获得的。这些包括：
(1)点突变：基因DNA 链上一个至数个核苷酸序列发生改变是为点突变，例如癌基因ras 就是由细胞癌基因ras 突变而来；
(2)染色体重排：由于染色体易位、倒位、缺失等改变导致基因或其调控区DNA 结构和序列改变是癌基因激活的常见方式。典型的例子是Ph 染色体的形成，它是t(9；22)(q34；q11)易位形成，即9 号染色体上细胞癌基因c-ABL 易位到22 号染色体上断裂处并形成BCR/ABL 融合基因而激活；
(3)基因扩增：这些基因可复制成多套拷贝，其中部分拷贝脱离染色体形成双微粒体，部分可再次整合进染色体，因此蛋白产物增加，并可能使细胞恶性转化。
3.关于抑癌基因 近年研究发现人体细胞内存在着能够抑制肿瘤形成的基因，称为抑癌基因(tumor suppressor gene)，迄今报告的人类抑癌基因有RB，P53，P16，WTI 等近十种。由于基因的突变、缺失可致抑癌基因的异常失活，结果往往使细胞癌基因过度表达而发生细胞转化。我们曾用PCR-SSCP(single stranded conformational polymorphism)分析和DNA 印迹杂交法检测了31 例儿童急性淋巴细胞白血病患儿的P16 抑癌基因缺失及点突变情况，结果发现P16基因缺失率(包括点突变)为25.8%，其中纯合子缺失：B-ALL 为16%，T-ALL 为33%，点突变则两型中各1 例。说明由于基因缺失及点突变导致P16基因灭活，在急性淋巴细胞白血病中有较高的发生率，提示与疾病的发生、发展以及预后都有密切关系。
4.病毒癌基因的致癌机理 诱发动物和成人T 细胞白血病的病毒几乎都是C 型反转录病毒，感染宿主细胞后，以病毒的RNA 为模板在反转录酶和DNA 多聚酶作用下合成了双链前病毒DNA，并进一步整合进宿主细胞的DNA 中。病毒癌基因整合进宿主细胞后可以被激活表达而诱导细胞恶性转化，也可以受宿主细胞的遗传调控处于静止期，当在射线或化学物质等作用下激活时可诱发肿瘤。新近提出的病毒基因产物的反式调节作用从另一方面解释了HTLV-1 型病毒的致癌作用。即这类病毒某些基因能编码一种特殊的蛋白因子，该因子不仅能增加病毒的复制而且可选择性启动宿主细胞的一定基因，例如诱导白介素2(IL-2)及其受体合成增加，进而促使T 细胞恶变。
5.关于细胞凋亡 凋亡(apoptosis)是一种基因指导下的细胞主动性自我消亡过程，它是正常胚胎发生过程和成人组织器官发育中细胞清除的正常途径，当凋亡通路受到抑制或阻断就可使细胞永生化而恶变。凋亡涉及到一系列的基因调控，促进凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P53 等，抑制凋亡的基因包括Bcl-2，Bcl-XL 等。凋亡理论的提出不仅为白血病病因学和发病机制研究开辟了新领域，而且为白血病的治疗和耐药性研究提供了新思路。现知许多治疗白血病的药物如阿霉素、顺铂、依托泊苷、放线菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能诱导白血病细胞发生凋亡。我科曾经研究过高叁尖杉酯硷诱导HL-60 白血病细胞的凋亡作用，发现该药主要是通过激活Fas 蛋白，下调Bel-2 蛋白，从而启动凋亡程序的。许多耐药性研究指出，白血病细胞对诱导凋亡药物的敏感性与细胞内Bcl-2 基因的表达水平有关，Bcl-2 表达水平越高则敏感性越差，因此检测白血病细胞Bcl-2 表达水平可衡量化疗敏感性和估测预后。
11 诊断检查
诊断：
1.以下情况应考虑本病诊断
(1)对不明原因的贫血、出血、发热和不能以感染完全解释的发热，以及多脏器浸润症状表现者应考虑本病诊断。
(2)对体格检查中发现有与出血程度不相符的贫血、肝、脾、淋巴结肿大者，尤其有腮腺、睾丸和软组织浸润肿大者，以及伴有骨、关节痛明显者应考虑本病的诊断。
(3)外周血发现≥2 个系列异常或见有幼稚细胞者应考虑到本病的可能，进一步作骨髓涂片检查。
2.白血病诊断应包括以下3 个内容 细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学，随着发展还应包括基因型的分析。
(1)骨髓细胞形态学：当临床怀疑白血病时必须进行骨髓涂片做形态学、组织化学染色检查才能明确诊断。骨髓涂片显示常为高度增生，幼稚细胞≥30%，在30%～100%，约4/5 病人在形态学和组织化学染色检查后能作出明确的形态分型诊断，另1/5 病人需进行免疫表型和细胞遗传学分析来进一步鉴别AML 和ALL。
(2)免疫表型：当骨髓造血干细胞逐步分化成熟时可表达与特定细胞系和分化阶段相关的免疫表型，在细胞形态学和组织化学染色结果不一致时，免疫表型对诊断起重要作用。90%的AML 病人中至少表达CD33、CD13、CD15、CD11b 和CD36 中的一个。有些髓系抗原也表达于幼稚淋巴细胞上，因此也不能仅根据免疫表型来作诊断，4%～25%的ALL 可表达至少1 个髓系抗原，11%～28%的AML，同时表达淋巴系抗原。
(3)细胞遗传学：AML 中常见的并有特征性的染色体异常有t(8；21)、t(3；21)，常见于M2；t(15；17)、t(11；17)，常见于M3；inv(16)常见于M4Eo。
实验室检查：
1.血象 外周血检查表现为红细胞、血红蛋白(Hb)不同程度的下降；白细胞计数(WBC)约半数以上明显增高，余可正常或降低，此时又称低增生性白血病。白细胞升高者外周血中易见到白血病细胞，是诊断白血病的有力证据。白细胞降低者血中不易见到白血病细胞， 又称为非白血性白血病(aleukemicleukemia)。有报告1024 例ALL 患儿的血象如下：①白细胞＜10×109/L 者占34%，(10～24)×109/L 占25%，(25～49)×109/L 占22%，＞50×109/L 者占19%。②Hb 水平＜70g/L 占44%，70～110g/L 占43%，＞110g/L 占14%。③BPC≤20×109/L 占29%，(20～49)×109/L 占23%，(50～99)×109/L 占20%，≥100×109/L占29%。
2.骨髓象 初诊急白患儿的骨髓象绝大部分增生明显活跃或极度活跃，少数病例显示增生低下称为低增生性白血病，后者预后较佳。至今为止骨髓象仍是诊断急白的最确切依据，其中原始加幼稚细胞的比例≥30%方可诊断，ANLL还要去掉红系再计算这个比例。由于骨髓中正常造血细胞的分化成熟障碍，代之而起的是大量停滞于某个阶段的白血病细胞，因之出现成熟过程中的一至多个阶段缺如，称为“裂孔”现象。AML 中尤其是原幼粒细胞中，常可见到棒状的Auer 小体，在与ALL 的鉴别中有一定价值。近年发现3，3-二基联苯胺染色的AML 细胞中可见到棒状或纺锤形phi 小体，50%以上的急粒中可检出，有助于鉴别诊断。
3.其他 白血病的免疫学、细胞化学、细胞遗传学检查前已述及，透射电镜等的使用可帮助诊断M7 和急性未分化性白血病，末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)在B-ALL 和AML 中明显减低，在T-ALL、C-ALL Pre-B-ALL 中均明显增高，因而有一定鉴别意义。
其他辅助检查：
1.胸片检查 急白的X 线多为非特异性，胸片常有肺门淋巴结肿大，白血病浸润肺时可见斑状影。T-ALL 常有纵隔肿块影。
2.骨X 线片检查 常显示骨质疏松和脱钙，有时有局灶性溶骨和层状骨膜反应征，长骨干骨骺端出现密度降低的横纹带称为白血病线。
13 治疗方案
AML 治疗原则是有效药物联合强化疗、注意诱导缓解及继续治疗中的药物剂量强度和给药时间强度，小剂量长期维持治疗对AML 的无病生存率无影响。治疗合理时，5 年无病生存率为30%～45%。
1.诱导治疗 国际常用的诱导治疗方案为DA 方案，即柔红霉素40mg/m2，1次/d×3 天；阿糖胞苷(Ara-C)75～100mg/次，每12 小时1 次×7 天。我国特有的叁尖杉碱对儿童AML 也有效，与阿糖胞苷(Ara-C)联合为HA 方案，即(H)叁尖杉碱4mg/m2，1 次/d×9 天；阿糖胞苷(Ara-C)75～100mg/次，每12 小时1 次×7 天，其诱导缓解率与DA 方案相似。80%～85%初治病人在1～2 个疗程后获得缓解。
2.继续化疗 AML 在缓解后可再继续用原方案1～2 疗程作为巩固治疗。从目前进展来说，包含大剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案可改善AML 的预后。常用方法为阿糖胞苷(Ara-C)每次2g/m2，每12 小时1 次×6 次；联合柔红霉素40mg/m2×2 天或依托泊苷(VP-16)160mg/m2×2 天，每2～3 周1 个疗程，在巩固治疗之后连续3 个疗程作为强化治疗。与AML 不同，ALL 需较长期的低剂量维持化疗，但在AML 中需连续的骨髓抑制性化疗，持续化疗至12 个月左右即可停药，延长化疗时间并不改善预后，持续化疗方案可用HA、DA、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)交替，注意整个治疗期蒽环类抗肿瘤类药物累积剂量，一般控制在350mg/m2以下。
维A 酸(全反式维A 酸)对M3 有效，可诱导其分化成熟，60%～70%病人在单用维A 酸后可获得缓解，但如不加用化疗，仍复发。目前主张对M3 病人用3～10 天维A 酸后起用AML 诱导化疗，并按AML 继续化疗。维A 酸的应用可明显减少化疗诱导的DIC 发生率，化疗联合维A 酸的治疗方式对无病生存率的影响优于单用化疗，维A 酸在缓解后间断给药，如每2～3 个月给7～14 天，化疗仍按AML 进行。
3.中枢神经系统浸润预防 对M4、M5 需与ALL 相仿的鞘内化疗作中枢神经系统浸润预防，用法见图2 中所示。对其他AML 是否需预防尚有争论。
4.骨髓移植 AML 预后较ALL 明显差，特别是有高危因素者更差，因此对这部分病人如有HLA 相合的相关家属供体应考虑作异体基因造血干细胞移植。自身造血干细胞移植是否有效尚有争论，多数报告为与常规化疗者无差异。
5.复发与再治 AML 复发后再治困难，尤其是治疗中复发者，如能获得再次缓解，应争取在短期内作异体基因造血干细胞移植，因再次缓解时间常短暂。
14 并发症
1.贫血和出血 贫血进行性加重，可出现心悸、耳鸣，溶血和不同程度的出血。M3 型临床有更严重的出血倾向，在治疗前及刚开始治疗时易发生DIC。可发生皮下血肿，眼底视网膜出血，导致视力减退。消化道和泌尿道出血。颅内出血时、颅内压增高，表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。消化道和颅内出血可致患儿死亡。
2.感染 常并发感染，易扩散为败血症；常见的感染部位有呼吸系统、皮肤疖肿、肠道炎症，肛周炎等, 可发生鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染等。
3.白血病细胞浸润 可并发骨髓衰竭和全身组织器官被浸润，并发绿色瘤，肝脾、淋巴结肿大；上腔静脉综合征；关节肿痛，使行动受碍；中枢神经系统浸润时可并发中枢神经系统白血病，可表现为颅内压增高，有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等；两侧腮腺无痛性增大；睾丸白血病；肾脏明显肿大；皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状等。
15 预后及预防
预后：较为公认的影响AML 预后的不良因素，有以下几点：
1.起病时白细胞总数＞100×109/L。
2.AML 为第二肿瘤。
除此以外，巨脾、M4 或M5、1 个疗程未获缓解也被认为是影响预后的不良因素。
预防：
1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意合理用药，慎用细胞毒药物等。
2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好预防接种。
3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-叁体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。
16 流行病学
白血病(Leukemia)是儿童时期最常见的恶性疾病，约占15 岁以下儿童恶性肿瘤的25%～30%，20 岁以下青少年恶性肿瘤的25%。它是一组形态学、细胞遗传学等差异较大的恶性疾病。按白血病细胞的起源主要分为急性髓系白血病(AML)、慢性髓系白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)，其中ALL 占75%～80%，AML 占15%～20%，CML 等其他类型白血病的发病率极低。随着医疗水平的提高，以往威胁儿童健康的感染性疾病已得到有效控制，儿童急性白血病则成为近年来严重威胁儿童健康，导致儿童死亡的主要疾病之一。
通过流行病学的调查和研究，有利于了解其发病规律，寻找病因，以探索更有效的防治方法。
小儿时期以急性淋巴细胞白血病为主，约占小儿白血病的75%以上；急性非淋巴细胞白血病占15%～20%；慢性只占3%～5%。在儿童中AML 与ALL 发病比例约为1∶(4～5)，但在出生后4 周内诊断的先天性白血病几乎均为AML。男女发病率无明显差异。据统计近几十年来发病率趋势无明显变化。根据上海市1990～1992 年的肿瘤登记资料，上海地区0～15 岁的AML 年发病率为4.92/100万。
儿童急性髓系白血病(AML)以AML-M3 型最常见，其次为伴有t(8；21)的AML-M2(AML-M2b)，其他各型AML 均可见，但发病率更低。M4 型和M5 型多见于先天白血病(出生后4 周内发生的白血病)。M7 多见于3 岁以下婴儿，国外报道的儿童M7 多发生在Down 综合征者。除AML-M3 型外，儿童AML 的预后较ALL 差，5 年EFS 为40%～60%。高危因素有：确诊时白细胞＞100×109/L、染色体核型3q-、-5、5q-、-7、7q-、+8、+9、11q-、12p-、-8、-19、20q-、+2l、t(1；7)、t(2；11)以及复杂的染色体核型、年龄＜12 月及合并CNSL 等，而伴有inv16、t(8；21)、t(15；17)者预后较好。其流行病学、细胞遗传学及分子生物学。发病年龄及病种分布，Gumey 的调查资料显示发达国家儿童ALL 的发病高峰年龄在1～4 岁，峰值年龄在2～3 岁，约占15 岁以下儿童ALL 的80%。在美国儿童ALL 的发病高峰年龄为2～5 岁，此年龄阶段发病率为5.3/10 万，随着年龄的增长发病率逐渐下降。我国20 世纪80 年代流行病学资料显示ALL 的高发年龄组为0～9 岁，高峰年龄与发达国家相似为2～5 岁，此后发病率下降。 AML的发病率0～20 岁发病处于平台期，此后随年龄增长发病率增加。
中国医学科学院血液学研究所对1996～2003 年住院的年龄0～17 岁的497例儿童少年急性白血病进行总结，男性300 例，女性197 例，其中14 岁以下男性254 例，女性158 例。男∶女为1.52∶1。ALL 313 例(63.0%)，男性197 例，女性116 例，男∶女为1.70∶1；ANLL 168 例(33.8%)，男性90 例，女性78 例，男∶女为1.15∶1。其中以AML-M3 型最多见，其后依次为AML-M2、AML-M4、AML-M5，其他亚型发病率极低。上述数据仅为区域性就诊病例，不能代表全国儿童白血病的流行病学概况，但与天津市1981～2000 年对天津市常住人口中儿童白血病发病情况相近似。
早期(1966～1975)的报道显示白血病的死亡率与年龄有关，1～4 岁年龄组死亡率较高。近20 年中全人群死亡发病比呈明显下降趋势，天津市儿童白血病死亡发病比约为0.5，低于全人群。