1 概述
长Q-T间期综合征（long Q-T syndrome,LQTS）又称为复极延迟综合征（delay repolarization syndrome）。是指心电图上QT间期延长，伴有T波和（或）u波形态异常，临床上表现为室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征，根据有无继发因素将其分为先天遗传性和后天获得性两大类。
9 病因
9.1 先天性长Q-T间期综合征
包括常染色体显性遗传的Romano Ward综合征和常染色体隐性遗传的Jervell Lange-Nielsen综合征，前者听力正常，后者伴有先天性耳聋。
关于先天性长Q-T综合征的原因曾有许多学者提出了不同的假说，包括交感神经支配不平衡、心肌复极异常、心脏内神经变性及先天性心肌酶缺乏等。目前认为先天性长Q-T综合征是由于调控心室肌细胞膜复极化离子通道的基因发生突变所致。
1991年，Keating等用DNA探针技术发现在一个家庭的40名长Q-T综合征的基因与IIarvey ras 1基因紧密相关或许就是长Q-T综合征的病变基因，并且这一发现在另外6个长Q-T综合征的家庭中得到证实。Harvey ras 1基因位于11号染色体的短臂上，蛋白产物是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白即G蛋白，分布于细胞膜的内层，与各种激素的受体和效应器如腺苷酸环化酶、磷脂酶C和离子通道等有关。Codina等观察到G蛋白和Ras蛋白调整心肌细胞受乙酰胆碱激活的K通道影响。但不足的是，Moss并未发现Harvey ras 1基因与长Q-T综合征的转化关系。1995年，Wang等证实特发性长Q-T综合征与编码心肌细胞离子通道蛋白的基因突变有关，并证实至少有3个致病基因存在，即第3,7,11号染色体上scN5A、HERG及KVLQTl基因的突变。SCN5A编码合成心肌细胞钠通道,HERG编码合成心肌细胞钾通道，KVLQTl的功能尚不十分清楚，也可能与某些钾通道的合成有关。
9.2 获得性长Q-T间期综合征
（1）药物作用：近年来临床药理学的深入研究及心电监护仪的广泛应用，发现致Q-T间期延长及Tdp尖端扭转型室速的药物越来越多，包括：
①抗心律失常药：在各种致长Q-T间期综合征的药物中，以抗心律失常药物最常见。其中，又以Ⅰ类抗心律失常药最易引起长Q-T间期综合征。Ⅰa类抗心律失常药如奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺可中度抑制传导，延长心室复极，是引起Tdp的确切的原因。而Ⅰb类抗心律失常药如利多卡因、妥卡安、美西律并不延长心室复极，是否引起长Q-T综合征尚有争议。Ⅰc类抗心律失常药如氟卡尼、恩卡尼等可轻度延长心室复极，常可引起室性心动过速，但是否引起Tdp，认识尚不一致，Ⅱ类抗心律失常药物即β受体阻滞药中，仅Sotolol可致长Q-T综合征。Ⅲ类抗心律失常药物和胺碘酮，已证实可致长Q-T综合征及Tdp。Ⅳ类抗心律失常药即钙拮抗药中仅Bepridil可引起长Q-T综合征及Tdp。
②酚噻嗪类药。
③三环和四环抗抑郁药、红霉素注射剂及有机磷杀虫剂等均可引起长Q-T综合征。
（2）电解质代谢紊乱：文献报道低血钾、低血镁、低血钙等都可引起长Q-T综合征，但以低血钾最为常见。轻度血钾降低时，Q-T间期延长不明显；中重度降低时，T波与u波融合，则发生长Q-T综合征。
（3）缓慢型心律失常：是引起长Q-T综合征的常见原因。其中，最常见的是高度房室传导阻滞或完全性房室传导阻滞，国内段氏报道致Tdp者占25.6%；其次为严重窦性心动过缓，也可见于交界性心律、窦房阻滞。
（4）中枢神经系统疾病：脑外伤、脑血管意外、脑肿瘤等均可引起长Q-T综合征，尤其是蛛网膜下腔出血者最易发生。
10 发病机制
长Q-T间期综合征的发病原理至今尚未完全阐明，许多学者提出了一些假说，但比较引人注目的有两种：
10.1 复极离散假说
该学说认为Q-T间期延长Tdp的发生系由于心肌不同部位的复极不一致所致。
这一学说的思想基础可追溯到1940年，那时wigg等在研究室颤的发病原理时提出了不同部位的心肌处于不同复极阶段时易于发生折返性心律失常，并使用了“易损性（Vulnerability）”这一术语来说明。当在心室不同部位给予较强刺激时，激动首先沿着复极后的心肌扩布，而未完全复极的心肌传导延缓或阻滞。当这些未完全复极的心肌最终复极完毕后，激动又折回这些心肌，结果形成多部位的、不稳定的折返通道，产生多形性室性心动过速和室颤。1963年，Han等发展了这一学说，并提出“不应性离散”的概念，认为不同部位心肌的相对不应期明显不一致时易于发生心律失常。
根据上述假说，许多学者将复极离散用于探讨长Q-T综合征的发病原理，并认为Q-T间期延长及Tu波可能反映了某些部位心室肌细胞动作电位的复极时间明显延迟。有人研究表明，正常心肌的复极离散时间为31～81ms，而长Q-T综合征患者的复极离散时间可达100～270ms，尤其在缓慢心律时，离散时间增加更为明显。
长Q-T综合征患者的Tdp常发生在心动过缓、长R-R间期之后，也可被R on T所诱发，并可被快速心律所抑制。低血钾症可延长心室肌的相对不应期及增加复极离散时间，某些延长心室肌复极时间的药物如奎尼丁、普鲁卡因胺等可诱发长Q-T综合征等，这些都支持复极离散的学说。但是，该学说并不能完全解释长Q-T综合征的发生。例如，该学说不能解释长Q-T综合征的引发冲动，即中断窦性搏动Tu波而发生折返过程的第1个异位搏动。根据不应性的离散理论，在Tu波时刺激易于诱发室上性心动过速，但临床实践结果并非如此。
10.2 心脏交感神经支配不平衡学说
该学说于1975年由Schwartz所提出，主要针对肾上腺素依赖性长Q-T综合征而言，认为本病的发生系由于左侧心脏的交感神经传出纤维活动过度而右侧功能减退所致。
本学说的理论基础来自于实验及临床研究。早在1966年，Yanowitz等在狗的实验中发现，刺激左侧星状神经节或切除右侧星状神经节可使Q-T间期延长，并在猪的实验中也得到同样的结果。1990年，Malfatto等给新生大鼠注入神经生长因子而产生异常的交感神经支配，也引起了Q-T间期延长。最有力的支持材料是临床观察。例如，本病患者常有窦性心律减慢,与右侧星状神经节的活动减弱有关。1971年，Moss和McDonald首先采用左侧星状神经节切除术治疗本病有效。最近，Schwartz等报道85例长Q-T综合征，经β阻滞药治疗无效后，行左侧星状神经节切除后，心律失常明显减少。
尽管本学说的支持点很多，但也有许多结果不相一致。
10.3 后除极假说
晚近，许多学者根据细胞电生理研究及临床研究的结果，认为长Q-T综合征的机制是后除极（after depolarization）。后除极是指在动作电位的锋电位之后，膜电位并不立即恢复到静息状态，而是继续表现一些幅度较低而持续较长时间的电位波动。根据出现的时间早晚不同，后除极可分为早期后除极和延迟后除极。早期后除极（early afterdepolarization EAD）是发生在心室复极早期即动作电位2、3相的振荡性电位，在心动过缓时该电位的振幅可增大。其发生机制尚不清楚。可能与背景钾电导减弱使K外向电流变小或Na内向电流、Ca2内向电流增强有关。以上因素均可导致复极过程变慢，动作电位时程延长。晚期后除极（delay afterde polarization DAD）是发生在心室复极的晚期即动作电位3相终了时的电位，在心率增快时该电位的振幅增加。其发生机制是细胞内钙异常增加，由瞬间内向电流（ITi）引发振荡性后电位所致。
起初，由于延迟后除极依赖于肾上腺素的刺激，推测可能是先天性长Q-T综合征的基础，而早期后除极具有心动过缓依赖性或（起搏）周期长度依赖性。推测可能是获得性长Q-T综合征的基础。认为延迟后除极是先天性长Q-T综合征发病基础的理由是在肾上腺素的刺激下，延迟后除极的振幅增大，并且许多实验及临床研究结果也提示这一点。例如早年有人发现，浸入儿茶酚胺中的犬心浦肯野氏纤维、冠状窦和猿心二尖瓣等，均可产生延迟后除极。1984年，Schechter等在体外实验中证实，犬心室肌细胞在肾上腺素的单独作用下即可产生延迟后除极。但是，近年来的研究表明，先天性长Q-T综合征和获得性长Q-T综合征的病理生理机制都是早期后除极。
在先天性长Q-T间期综合征的研究中，Levine Bailey和El sherif等发现，阻滞钾通道及增加钙内流能诱发早期后除极的发生。从而延长心肌复极时间而引起触发活动及室性快速性心律失常。1981年，Hartzler Osborn等用常规双极电极技术在JeryeⅡ和Lange Nielsen综合征患者的右室肌记录到早期后除极，并发现在左侧星状神经节阻断后，其振幅明显降低。随后Bonatti等报道10例长Q-T综合征，其中8例为获得性长Q-T综合征而2例为先天性长Q-T综合征，所有病例均可用单相动作电位记录技术记录到早期后除极，并发现先天性与获得性之间并无明显区别。最近，EggeLing等用信号平均心电图技术在体表记录到Romano Ward长Q-T综合征患者早期后除极并发现使用β阻滞剂后可以消失。根据基因突变结果，Vincent和Eggeling进一步推测，Harlleg ras 1基因的产生使G蛋白的功能发生改变，使细胞膜的钾离子通道和β-肾上腺素能受体发生损害，导致早期后除极及心律失常。
获得性长Q-T间期综合征的发生机制已有较一致的认识，即由早期后除极所致，这一结论已为许多实验和临床研究所证实。例如，1983年,Brachmann等用氯化铯给家犬静脉注射，结果引起了短暂性窦性心律减慢及Q-T间期延长，T波形态改变，继而发生多型性室性心动过速，其特征与间歇依赖性长Q-T综合征病人的表现完全相同，由于铯可阻滞复极时钾离子流而使复极延缓，若将浦肯野纤维浸入氯化铯溶液中可引起早期后除极及触发活动，并且犬的在体心内单相动作电位记录证实，在氯化铯的作用下，与早期后除极相似的波形可引起Tdp。因此，许多学者认为早期后除极是异常Tu波及心律失常的基础。另外，体外实验中，将浦肯野纤维浸入低浓度钾溶液及治疗浓度的奎尼丁中，用单相动作电位记录技术可记录到心动过缓依赖性的早期后除极，进一步证实了两者间关系。临床研究结果为这一假说进一步提供了支持。Bonatli等用吸附电极在获得性长Q-T综合征患者中记录到类似早期后除极的波形。Coraboeuf等在酸中毒抑制复极期钾离子外向电流的浦肯野纤维，记录到早期后除极，并注意到Bonatu所观察到的现象，由此进一步推测，早期后除极在心率增快时可被抑制。
10.4 心动过速形态扭转的机制
早年，Dessertenee认为是两个异位节律点互相竞争而交替获得主导心律。显然，两个起源的心动过速，若频率相差不大时则可产生特异性的扭转形态。
根据不应期离散学说，心室肌的不应期不一致将形成两种不同的折返通道，两种折返性心动过速竞争主导心律。根据后除极学说，在心律失常可能是连续QRS波群的起源部位在心肌内逐渐移动。并假设后除极的产生是广泛的，但某一部位可能对肾上腺素或其他因素的敏感性更高，如果整个心室肌均有后电位产生，则可能每个主导部位有变慢的内在倾向性并将主导权让给邻近的部位而导致心律失常的起源部位在整个心脏内移动，也可能是两个部位竞争主导心律。Tdp的自行终止可能是高频率的室性心动过速作为一种短阵猝发冲动而抑制了后除极的电位的缘故。
已经证明，长Q-T间期综合征患者，无论是间歇依赖型，还是特发型，其发生机制都是尖端扭转型室性心动过速。在尖端扭转型室性心动过速发作时，室率一般为160～280次/min，且心室几乎失去收缩，引起心输出量骤减，血压下降，病人出现意识丧失而发生晕厥。有些患者可进一步发展成心室颤动，而发生猝死。
11 长Q-T间期综合征的临床表现
长Q-T间期综合征的临床表现主要为尖端扭转室速引起的反复晕厥和猝死。大多数病人的症状发生在运动、情绪紧张、激动时，晕厥一般持续1～2min，一部分病人猝死发生在睡眠时。
13 诊断
13.1 病史
凡出现发作性晕厥和猝死者均应怀疑为长Q-T综合征，尤其是由运动、情绪激动诱发的晕厥更提示可能存在长Q-T综合征。病史中询问发病年龄，发病前的诱因，对有否运动情绪激动，抑或使用奎尼丁、丙吡胺等抗心律失常药物，或房室传导阻滞等心脏病史等方面应详细了解。
13.2 心电图
主要的诊断依据 男性QTc≥0.47s,女性QTc≥0.48s可做出独立的诊断。若QTc介于0.41～0.46s之间，应进一步结合病史及其他诊断指标。
1.Q-T间期测量 选择起点与终点较清楚的导联，一般选用标Ⅱ导联，近年有人提倡以V3或V4导联测量为佳。测量QRS波起点到T波终点的时间。一般成人不超过0.40s。但在判断Q-T间期是否延长时，必须考虑到心率因素，因为心率快慢是复极时间长短的主要决定因素。最通用的心率校正公式是1926年Bazett公式：QTc=QT/R-R。当QT＞0.44s时才考虑Q-T间期延长。
2.观察ST和T波改变。
3.寻找u波。
4.心动过速的诊断 长Q-T综合征发生心动过速时可出现各种形态的室性心动过速。
13.3 特发性长Q-T综合征的诊断标准
对于特发性长Q-T综合征，1985年Schwartz提出的诊断标准是具有较大的临床意义的。特发性长Q-T综合征的诊断标准（表1）。
凡具有2项主要标准或1项主要标准＋2项次要标准者即可诊断为特发性长Q-T综合征。
上述标准未考虑到性别对Q-T间期的影响，忽略了一些可提示诊断的其他表现，故该作者于1993年提出了新的诊断标准（表2）。该标准采用项目评分的方法，记分范围为0～9分。≤1分时，长Q-T间期综合征的可能性小；2～3分，长Q-T综合征的可能中等；≥4分时，长Q-T间期综合征的可能性较大。
15 长Q-T间期综合征的治疗
长Q-T综合征是一种复杂而严重的心律失常，尤其在尖端扭转型室性心动过速发作时，可频发晕厥甚至猝死，必须及时地采取有效治疗措施。由于不同类型的Q-T综合征在治疗措施方面有很大差别，现分别概述如下。
15.1 间歇依赖性长Q-T间期综合征
（1）去除病因：包括停用一切能延长Q-T间期的药物，如奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮等。
（2）提高基础心率：间歇依赖性长Q-T综合征常在心率减慢的长间歇后发生，提高基础心率可防止Tdp的发作，基本措施包括：
①人工心脏起搏：临时起搏治疗间歇依赖性长Q-T综合征的扭转型室性心动过速疗效迅速可靠，预后较好，是一种可供选择的治疗手段。尤其适用于药物治疗效果不佳、Tdp反复发作伴有心室搏动、心室颤动或严重房室传导阻滞患者及患有冠心病、高血压病而异丙肾上腺上腺上腺素为相对禁忌的患者。如Sclarolksg报道34例患者中，17例因利多卡因及电复律未能控制的Tdp，改用临时心脏起搏均获成功。起搏治疗间歇依赖性长Q-T综合征的基本原理在于提高心室率，消除长间歇，使心肌复极趋向均匀，并可缩短Q-T间期，降低u波振幅，治疗和预防尖端扭转型室性心动过速的发作。
从理论上讲，人工心脏起搏的方式宜首选心房起搏。最大优点是能保持房室的正常收缩顺序和排血功能，避免两者的不同步功能，以控制Q-T的延长。但长Q-T综合征患者常常存在着暂时性或永久性房室传导阻滞，或者因未下传的房性期前收缩而使起搏脉冲不能下传心室，则不能完全消除心室的长间歇。因此，一般以为右室起搏比心房起搏更适宜。心室起搏的频率宜用90～110次/min，必须明确，人工心脏起搏的目的在于提高基础心率，并不是为了对扭转型室性心动过速进行超速抑制。
若患者为下列情况之一者，需置入永久性人工心脏起搏器：A.临时人工心脏起搏控制后，一旦停用又反复发作，且药物不能控制；B.Tdp反复发作并伴有心室扑动或心室颤动；C.伴有严重房室传导阻滞（二度Ⅱ型及三度）；D.患有病态窦房结综合综合征。
②异丙肾上腺上腺上腺素：异丙肾上腺上腺上腺素能使部分除极的心肌纤维复极，减少复极不均匀，缩短Q-T间期，是治疗扭转型室性心动过速的第一线药物。一般采用静脉点滴，在500ml的溶液中加入异丙肾上腺上腺上腺素0.5～1mg，调节滴速，使心率保持在100～120次/min之间。如Keren等报道7例Tdp，以2～8mg/min异丙肾上腺上腺上腺素静滴后，5例心律失常消失。但必须注意，异丙肾上腺上腺上腺素能显著增加心肌氧耗量及心肌应激性，改变周围血管效应对急性心肌梗死、心绞痛、高血压病患者不宜使用。
③阿托品（Atropine）：对高度房室结阻滞引起的间歇依赖性Tdp的患者使用阿托品有效，但对高度希氏束阻滞者应用阿托品后可使心房率增快并加重阻滞程度，进一步增加心动过速的危险性。对药物引起Tdp而与房室传导阻滞无关的长Q-T综合征患者，阿托品的疗效不一，许多病例无效。
（3）补钾治疗：体内钾镁离子缺乏可使心肌复极延缓，心电图上出现Q-T间期延长，u波明显，此为诱发Tdp的基础。由于钾离子主要在细胞内，机体缺钾时血钾浓度不一定过低，但可引起Tdp，因此长Q-T综合征时应补钾。一般用0.5%～1.0%的氯化钾溶液静脉点滴，最初每小时可达2g。
（4）硫酸镁：镁盐治疗Tdp已屡有报道，并认为是一种简便、快速而安全的治疗方法。Tzivoni等报道3例扭转型室性心动过速（Q-T间期均延长），其血清钾、镁均正常，用异丙肾上腺上腺上腺素、利多卡因等治疗无效，遂用25%硫酸镁8ml静脉注射，扭转型室性心动过速均即刻控制。镁盐治疗长Q-T综合征的机制尚未完全阐明。由于硫酸镁使用后，心室率及Q-T间期无改变，说明硫酸镁不是缩短心室复极而对Tdp发挥治疗作用。目前认为，治疗作用可能与下列几个方面有关：
②补充体内的镁缺乏。现已知，镁是人体细胞内仅次于钾离子即处于第2位的阳离子，与体内300多种酶的活性有关，机体缺乏镁时，可导致这些酶，尤其是与ATP有关的酶功能不足。体内的镁离子有1%存在于血液中，即使缺镁时，血镁浓度仍可在正常水平，但可引起明显的病理生理作用。如细胞膜的钠钾ATP酶功能不足，使钾离子不能进入细胞内，钠离子不能移出细胞外。从而诱发Tdp的发生。
③镁离子可抑制交感神经节，减低心肌应激性，对消除异位心律亦有裨益。一般用25%硫酸镁10ml缓慢静脉注射后，用0.5%～1%硫酸镁溶溶液250～500ml静脉点滴，维持5～7天。
（5）维拉帕米：当长Q-T综合征患者发生Tdp而且其他措施无效时，可试用维拉帕米，有时可取得明显效果，但一般认为，维拉帕米对长Q-T综合征患者不宜作为第一线用药。例如Grenadier等对4例多种治疗方法无效的Tdp患者，给予维拉帕米10mg静注，其中3例发作终止，且未复发。一般用5～10mg维拉帕米加入20～60ml溶液中静脉推注。维拉帕米治疗长Q-T综合征的原理尚待进一步探讨，可能包括两个方面：①抑制心肌细胞膜钙离子内流而抑制早期后除极的发生；②非竞争性地降低交感神经和增加迷走神经张力的作用。
（6）利多卡因：利多卡因治疗长Q-T综合征的疗效评价不一。有人认为无效，但也有一些报道使用利多卡因治疗Tdp成功。如国内段氏报道3例长Q-T综合征用利多卡因50～100mg静滴，继以1～4mg/min维持，均终止发作。并认为，一般剂量对心肌传导、收缩及血流动力学各方面均无不良影响，且对浦肯野纤维和心室肌交界处的传导有一定改善，从而消除双向或单向传导阻滞，有利于终止折返，故可用于Tdp。但需注意，利多卡因对缺血心肌有延长复极作用，对房室传导阻滞、病态窦房结综合综合征以及基础心率缓慢者不宜使用。
（7）直流电复律：直流电复律术用于长Q-T综合征尚有争议。一种认为电复律会损伤心肌使病情恶化，另一种认为低能量的直流电电击对心肌并无明显损伤，故应适时采用直流电复律术，以免转为心室颤动后导致更为严重的心肌损伤改变。国内段氏报道8例扭转型室性心动过速，用100～300J的电复律26次，17例取得成功，9次失败（2例电击后心脏骤停，1例转为室颤而死亡，6次电击后仍为Tdp），但需注意，在低血钾、严重心脏传导阻滞、药物中毒情况下慎用。
15.2 特发性长Q-T间期综合征
（2）β肾上腺素受体阻滞药：β阻滞药是药物治疗的首选药物，预防晕厥发作的有效率约75%～80%。虽然各种β受体阻滞药均可选用，但最常用的是普萘洛尔（Propranolol，心得安）。一般剂量为2mg/（kg·d），必要时增加剂量到3mg/（kg·d），并应长期不间断服用。Schwartz等报道使用普萘洛尔后，本病的死亡率可从71%降到6%。普萘洛尔虽不能使Q-T间期缩短，但可通过阻断心脏肾上腺素能β受体，从而降低心脏的应激性，抑制异位节律点，抑制房室结，减慢传导，延长其不应期，抑制部分去极化心肌的慢反应电活动，消除折返激动，从而抑制心律失常的发作。
（3）外科治疗：约20～25%的长Q-T综合征病人在接受全剂量β受体阻滞药后仍有晕厥发作，则可行外科治疗，行左侧星状神经节切除术（Left stellectomy）或左侧交感神经切除术（Left cervicothoracic sympathectomy），不仅可缩短Q-T间期，而且可消除Tdp，显著提高室颤阈值。手术在腹膜外进行，需切除左侧星状神经节的下部及第一胸段的3～5个神经节。保留星状神经节的上部可避免发生Honer综合征。早期Moss及Schartz报道可使本病的死亡率降低到6%。
1991年Schwartz等报道1969～1990年前瞻性观察美国、意大利等11国的85例长Q-T综合征患者接受左侧心脏交感神经切除术的结果。85例除1例外均有反复晕厥史，发病年龄1个月～54岁（中位数12岁），行左侧星状神经节切除术10例，左侧颈胸交感神经切除术29例（切除左星状神经节和l～4或5胸交感神经节下部和1～4或5胸神经节），双侧星状神经节切除术2例，记录不清者3例。无一例出现术后并发症。术后早期多出现Horners综合征，但多能消退。随访（5.9±4.6）年，心脏事件发生率由99%显著降至45%，86%的患者存活，45例无症状，3%失访，9例死亡（其中7例猝死），无论术后有无症状，QTc均缩短，11.5%转为正常。
（4）人工心脏起搏治疗：有报道人工心脏起搏对部分长Q-T综合征有效，尤其对那些在Tdp发作前后有明显心动过缓或长间歇者最有效。现发现对中间型长Q-T综合征者用β阻滞药和用人工心脏起搏的效果好。
16 预后
患者的预后取决于原发疾病、恶性心律失常发现及治疗效果。TdP患者因不能耐受室性心动过速的反复发作而短时间内死亡的可达26%。死亡原因往往是室性心动过速的反复发作导致的严重脑损害或发生心室颤动心跳停止。