3 帕替普酶介绍
3.1 药品名称
3.2 英文名称
Pamiteplase
3.3 别名
Solinase
3.4 分类
3.5 剂型
260万IU/瓶或520万IU/瓶两种。
3.6 帕替普酶的药理作用
小鼠和猴子，静脉给药没发现有特殊毒性，最小致死量小鼠为60mg/kg以上，猴为10mg/kg以上。亚急性毒性试验：小鼠和猴4周静脉给药，小鼠出现用药部位出血，血小板数增加，血红蛋白浓度及血球容积降低，血浆磷磷脂质、胆固醇、总蛋白和钙增加，肝重量增加。猴给药部位的出血时间延长，皮下出血及一过性自发运动减少，两种动物均出现出血及出血时间延长，可认为是源于药物的药理作用。小鼠及猴的安全用量是0.3mg/kg以下。未进行依赖性试验。抗原性试验未发现抗帕替普酶抗体。突变性试验为阴性。局部刺激性及溶血性试验未发现有问题。生殖系统毒性试验：小鼠静脉给药0.1（6.5万IU），0.3（19.5万IU），1（65万IU）mg/（kg·d），雌鼠及雄鼠均未发现对亲代及后代有影响，推测安全剂量为1mg/（kg·d）。在兔的器官形成期给药0.1，0.3，1mg/（kg·d）。给药0.1mg/（kg·d）以上可观察到呼吸次数增加；0.3mg/（kg·d）以上给药，可发现出血时间延长；1mg/（kg·d）发现死亡及流产各1例，也发现自发运动抑制现象，不过对后代无影响，无致畸性。母体安全剂量为0.1mg/（kg·d）以下，后代为1mg/（kg·d）。
3.7 帕替普酶的药代动力学
帕替普酶的吸收、分布、代谢、排泄采用小鼠、狗、猴、人进行试验。小鼠及狗一次性静脉给药1.95、6.5、19.5万IU/（kg·d）时，血浆中免疫反应物质的浓度与给药量成比例增加，血浆清除率小鼠为0.17～0.21L/（h·kg），狗为0.14～0.16L/（h·kg），两者大致相同，比阿泰普酶的清除率低。猴单次静脉给药1.95万IU/kg，血浆清除率为0.07L/（h·kg）。小鼠静脉注射125I-标记帕替普酶后5min，血浆中的放射性强度最高，其次是血液、肝脏、肾、肾上腺、脾、肺、甲状腺，都为血浆中浓度的1/4～1/2，把125I-标记帕替普酶快速给药至门静脉，肝脏的吸收量随着给药浓度的升高而达到饱和，肝吸收量比阿泰普酶低，小鼠用125I-标记的帕替普酶19.5万IU/kg静脉给药后5min，血浆中可检测到α2-巨球蛋白与血纤维蛋白溶酶抑制物的复合体、帕替普酶原形及低分子量代谢物。根据组织匀浆代谢试验可知，主要的代谢器官为肝脏，125I-标记帕替普酶在小鼠静脉给药时，尿中的累积放射性强度为91.2%，粪中为39%。尿中的放射性大部分为游离125I之类的小分子物质。健康成年男子单次静脉给药6.5～260万IU时，血浆中免疫反应性物质浓度显示为二室开放性模型消除，消除相的半衰期为0.34～1.25h，6.5～260万IU范围内静注表现为动态线性，血浆清除率为6.2～10.5L/h，由血浆中生物活性物浓度求得的消除相半衰期为0.34～0.78h，6.5～260万IU静注的血浆清除率为12.1～16.8L/h，比用免疫反应性物质浓度求得的值大的多。尿中几乎检测不到免疫反应性物质。急性心肌梗塞病人单次静脉给药3.25～19.5万IU/kg，血浆中免疫反应性物质量与给药量相对应的上升，给药后24h回复为给药前的水平。
3.8 帕替普酶的适应证
帕替普酶为纤维蛋白溶酶原活化刺激剂，长效溶血栓药，能溶解急性心肌梗死造成的冠状动脉血栓（发病后6h以内用药有效）。
3.9 注意事项
高龄者，特别是75岁以上高龄病人（脑出血危险性高）；体重轻者（副作用发生率高）；近期内作过大手术、器官生化检测、血管穿刺的病人（易出血）；外伤后的病人；有脑血管问题既往病史的病人；消化道溃疡病人；活动性结核病人；经期、分娩、流产或早产后病人；糖尿病性出血性视网膜症及其他出血性眼病病人；疑左心房内血栓病人；重症肝损害、肾损害病人；亚急性细菌性心内膜炎和急性心内膜炎病人；同时使用其他抗凝药及血小板凝集抑制剂或其他抗血栓药物者；对帕替普酶或蛋白制品有过敏史者。
3.10 帕替普酶的不良反应
530例病人临床应用帕替普酶后，43例发生不良反应（8.1%）。注射部位出血、血肿15例（2.8%），牙齿出血、口腔内出血10例（1.9%），血尿、膀胱内出血5例（0.9%），主要的临床检查值的变化为红细胞数减少、GPT上升、尿蛋白增多等。
3.11 帕替普酶的用法用量
通常成年人每公斤体重给药6.5万IU，约1min内单次静脉注射，给药时用生理盐水或注射用水溶解使用，帕替普酶尽量在发病早期给药。
3.12 专家点评
健康人34例，急性心肌梗塞病人644例。第Ⅰ期临床试验以健康人为对象，分别进行6.5～260万IU/次，单次静脉给药和260万IU持续静脉点滴给药，未发现任何临床问题。第Ⅱ期临床试验以急性心肌梗塞病人为对象。首先冠状动脉内给药260、520、780万IU，任一用药量均有良好的冠状动脉血栓溶解作用，在用药量520、780万IU时，出现若干例出血性副作用。以急性心肌梗塞病人为对照进行静脉给药试验，分别静脉给药3.25、6.5、13、19.5万IU/kg，用药后60min，冠状动脉复通率（TIMI分类2以上）分别为61.5%、71.4%、79.6%、72.2%，同时出血性不良反应发生率分别为6.9%，2.9%，7.1%及16.7%，根据以上结果，推荐最适合的用药量为3.25～13万IU/kg。第Ⅱ期后期临床试验是以163例急性心肌梗塞病人为对象进行的双盲试验。分别给药3.25、6.5、13万IU/kg，给药后60min，冠血流改善度2以上（TIMI分类2以上）分别为54.0%、70.9%、76.0%，同时不良反应发生率分别为5.7%、1.8%及17.3%，最适剂量定为6.5万IU/kg。第Ⅲ期临床试验以急性心肌梗塞病人231例为对象，与现有t-PA制剂tisokilast比较，进行双盲试验，结果为改善度2以上（冠血流改善度TIMI分类2以上）帕替普酶为70.9%，对照药67.3%，有效性两者相当，与安全性有关的副作用（穿刺部位出血、血肿）发生率帕替普酶为9.2%，对照药为4.6%，无显著性差异。另外，以TIMI分类3（效果改善显著）为重点比较两者的疗效及临床指标的改善，证明二者有等效性，另一方面帕替普酶的死亡率约5%，比文献中已知的其它同类血栓溶解药低10%～50%。