2 概述
酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病[1]。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝功能衰竭[1]。
酒精性肝病在西方国家多见，80%～90%的肝硬化病因是由饮酒所引起。 酒精性肝病是我国常见慢性肝病之一，其发病率现仍呈增长趋势，且有年轻化和女性化倾向，严重危害人民健康[1]。在我国对肝炎后引起的肝硬化比较重视，对酒精性肝硬化认为少见而重视不够。随着我国酒的消耗量增加，临床所见酒精性肝病有逐年增多的趋势。值得今后注意。
酒精性肝病临床分3型：脂肪肝、肝炎、肝硬化。此三者常混合存在。肝病的发生与饮酒时间长短、饮量多少及营养状态优劣呈正相关；饮酒量每天80g以下，肝脏受损害较少，160g/d持续11年，25%发生肝硬化；210g/d持续20年，50%发生肝硬化。遗传形成个体对酒精有不同的敏感性，因此发生酒精性肝炎和肝硬化者，以HLA-B8、B40者较多见。
7 酒精性肝病的流行病学资料
据估计，世界上约有2000万人酗酒，其中约10%～20%有不同程度的酒精性肝病。据美国报道酒精性肝病在纽约州多为25～44岁男性，占常见病死亡原因的第2位。因此应注意饮酒对人体健康的损害。男女之比国外报道以男性为多14:1。
8 酒精性肝病的病因
酒精80%～90%在肝脏代谢。经过肝细胞浆内的乙醇脱氢酶的催化，氧化为乙醛，再经乙醛脱氢酶催化转成乙酸，最终形成二氧化化碳。在乙醇氧化过程中脱下大量的氢离子与辅酶Ⅰ结合。辅酶Ⅰ被还原成为还原型辅酶Ⅰ，则使其与辅酶Ⅰ的比值上升，从而使细胞的氧化、还原反应发生变化，造成依赖于还原型辅酶Ⅰ/辅酶Ⅰ的物质代谢发生改变，而成为代谢紊乱和致病的基础。
同时乙醛对肝细胞有直接毒性作用。乙醛为高活性化合物，能干扰肝细胞多方面的功能，如影响线粒体对ATP的产生、蛋白质的生物合成和排泌、损害微管使蛋白、脂肪排泌障碍而在肝细胞内蓄积，引起细胞渗透性膨胀乃至崩溃。
由于酒精被氧化时，产生大量的还原型辅酶Ⅰ，而成为合成脂肪酸的原料，从而促进脂肪的合成。乙醛和大量还原型辅酶Ⅰ可以抑制线粒体的功能使脂肪酸氧化发生障碍，导致脂肪肝的形成。
酒精引起高乳酸血症，通过刺激脯氨酸羟化酶的活性和抑制脯氨酸的氧化，而使脯氨酸增加，从而使肝内胶原形成增加，加速肝硬化过程。并认为高乳酸血症和高脯氨酸血症，是可作为酒精性肝病肝纤维化生成的标志。
9 酒精性肝病的发病机制
1.游离脂酸进入血中过多。
2.肝内脂肪酸的新合成增加。
3.肝内脂肪酸的氧化减少。
4.三酰甘油合成过多。
5.肝细胞内脂蛋白释出障碍。
酒精性肝炎的发病机制近年证明有免疫因素参与，且有重要意义。目前认为肿大的肝细胞不能排出微丝（filaments）且在肝细胞内聚积形成酒精性透明小体，并引起透明小体的抗体产生。自身肝抗原和分离的酒精透明小体，可以刺激病人淋巴细胞转化和游走移动抑制因子（MIF）活力。
10 酒精性肝病的临床表现
酒精性肝病临床分3型：脂肪肝、肝炎、肝硬化。此三者常混合存在。肝病的发生与饮酒时间长短、饮量多少及营养状态优劣呈正相关；饮酒量每天80g以下，肝脏受损害较少，160g/d持续11年，25%发生肝硬化；210g/d持续20年，50%发生肝硬化。遗传形成个体对酒精有不同的敏感性，因此发生酒精性肝炎和肝硬化者，以HLA-B8、B40者较多见。
10.1 脂肪肝
一次饮酒量接近酗醉，几小时后即可发生肝脂肪变。此类病人多为中等肥胖，症状隐袭，呈类似肝炎的消化道症状如肝区疼、上腹不适、腹疼等。少数有黄疸，水肿，维生素缺乏。肝大，触诊柔软，光滑边钝，有弹性感或压痛，脾脏增大较少。由于肝细胞肿胀和中央静脉周围硬化或静脉栓塞，可造成门静脉高压表现有腹水发生，但无硬化。严重者可因低血糖、脂肪栓塞而死亡。
10.2 酒精性肝炎
酒精性肝炎的消化道症状较重可有恶心，呕吐，食欲减退，乏力，消瘦，肝区疼加重等。严重者呈急性重型肝炎或肝功衰竭。
10.3 酒精性肝硬化
欧美国家占全肝硬化的50%～90%，我国尚少见。多在50岁左右出现，80%有5～10年较大量的饮酒史，除一般肝硬化症状外，还有营养不良、贫血、蜘蛛痣、肝掌、神经炎、肌萎缩、腮腺肿大，男乳女化，睾丸萎缩等症状较肝炎后肝硬化多见，并可见Dupuytren掌挛缩、舌炎，腮腺肿大时可伴胰腺炎。早期肝大，晚期肝缩小，脾大不如肝炎后肝硬化多见。腹水出现较早，常合并溃疡病。
12 酒精性肝病的诊断及相关检查
12.1 诊断的目的
酒精性肝病缺乏特异性临床表现，因此诊断的目的：①确定是否酒精性肝病；②酒精性肝病在临床病理处于哪个阶段；③与其他肝病的鉴别。诊断过程中应详细讯问病史，特别是饮酒史。包括饮酒的种类、量、时间、方式和进食的情况、注意了解有否贫血，周围神经炎等症状。
12.2 前提条件
长期过量饮酒为诊断酒精性肝病的前提条件[1]。酒精性肝病患者通常有5年以上饮酒史，折合乙醇量每天≥40g（女性每天≥20g）；或最近2周内有大量饮酒史，折合乙醇量每天>80g[含酒精饮料乙醇含量换算公式（g）=饮酒量（ml）×乙醇含量（%）×0.8][1]。
12.3 临床表现
体检发现程度不同的贫血貌，偶有黄疸，肝肿大，酒精性肝硬变失代偿期有脾大，蜘蛛痣，腹水等同其他肝硬变。
临床表现与其疾病分型有关[1]：
（1）酒精性脂肪肝通常表现为无症状性轻度肝大，肝功能正常或轻度异常[1]。
（2）酒精性肝炎往往存在肝脏和全身炎症反应，表现为发热、黄疸、肝大[1]。
（3）酒精性肝硬化可出现腹水、门脉高压相关性出血以及肝性脑病等失代偿期肝病征象[1]。
12.4 血象
12.5 血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）与丙氨酸氨基转移酶（ALT）
血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）与丙氨酸氨基转移酶（ALT）之比大于2；γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和平均红细胞容积（MCV）升高，禁酒后这些指标明显下降[1]。
ALT不灵敏是因乙醛使酶的活性辅因子B6下降。肝组织内ALT比AST活性受抑制更显著。
γ-谷氨酰转肽酶（γ-GTP），分布在肝细胞细胞质和毛细胆管内皮中。酒精损伤肝细胞微粒体时升高较灵敏。
12.6 氨基酸谱中α氨基丁酸和亮氨酸
12.7 早期指标
靛氰绿滞留试验异常为早期指标。
12.8 血清内特异性
血清内特异性，酒精性透明小体、抗原抗体阳性，重症时抗原抗体均阳性；恢复期抗原阴性，抗体仍短时间阳性。若抗原抗体阳性表明病情进展。血清IgA升高、并有低锌血症，高锌尿症。故肝病时肾锌清除率有助病因诊断。
12.9 其他
血三酰甘油及胆固醇增高有助于脂肪肝之诊断。白蛋白降低、球蛋白增高，凝血酶原时原时间延长有助于肝硬化诊断
12.10 间接免疫荧光法
12.11 酒精口服法负荷试验
测糖蛋白，前白蛋白，d2HS糖蛋白、触珠蛋白的变化。酒精性脂肪肝时均减低，酒精性肝炎和肝硬化时均增高。
12.12 肝脏活组织检查
可见肝组织内酒精性透明蛋白小体（Mallorys alcoholic hyalin），巨线粒体。
12.13 影像学检查
影像学检查可发现弥漫性脂肪肝、肝硬化和门脉高压相关的证据（脾大、腹水等）。
12.13.1 B超检查
12.13.1.1 脂肪肝
显示肝体积增大，实质出现均匀一致的细小回声，并有细小光点密集，声束衰减增强的“明亮肝”。
12.13.1.2 脾脏肿大
酒精性肝硬化中见脾脏肿大。肝实质回声增强，尾叶相对增大。脾静脉及门静脉直径明显超过正常（前者正常1.0cm，后者为1.5cm）。
12.13.2 CT检查
12.13.2.1 脂肪肝
其特点为全肝、肝叶或局部密度低于脾脏的改变。增强扫描时正常肝区及脾脏明显强化，与脂肪肝区的低密度对比更明显。
12.13.2.2 肝硬化
其特点为肝裂增宽，肝叶各叶比例失调，尾叶相对增大，肝有变形，脾增大，大于5个肋单元。
12.14 肝活组织检查
肝活组织检查可确定有无脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化，并可通过组织学检查与其他病毒性肝炎鉴别。
12.14.1 脂肪肝
肝病变的主体约1/3以上肝小叶（全部肝细胞1/3以上）脂肪化可确诊。
12.14.2 酒精性肝炎
酒精性肝炎的组织特点有酒精性透明小体（Mallory小体）；伴有嗜中性白细胞浸润的细胞坏死；肝细胞的气球样变。
12.14.3 酒精性肝硬化
典型的肝硬化呈小结节性。结节内不含有汇管区和中央静脉，结节的大小相似，并被纤维隔所包围，结节直径常小于3mm，一般不超过1cm。随着病理的演变可形成大结节或坏死后性肝硬化。
12.15 肝衰竭的诊断
出现下列情况时，应考虑存在肝衰竭[1]：
（1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状[1]；
13 需要与酒精性肝病鉴别的疾病
确诊ALD之前需要与以下疾病进行鉴别诊断，如药物性肝损害、病毒性肝炎、淤血性肝炎等[1]。
13.1 与肥胖、药物性、营养不良性脂肪肝等鉴别
酒精性脂肪肝应与肥胖、药物性、营养不良性脂肪肝等鉴别。糖尿病及Reye征常合并脂肪肝。
13.2 与病毒性肝炎鉴别
饮酒史、流行病学史AST/ALT比值＞1，特异的血清学，肝组织学检查可资鉴别。
13.3 淤胆型酒精性肝病应与外科急腹症鉴别
前者常有血清γ-GTP升高，AKP升高。肝大停止饮酒后肝脏可以明显回缩。
13.4 肝大与肝癌鉴别
14 酒精性肝病的治疗
酒精性肝病无特效疗法，支持疗法为主。酒精性肝硬化有并发症者收入院。
14.1 戒酒和防治戒酒综合征
ALD患者往往有酒精依赖，其戒酒措施包括精神治疗和药物治疗，可酌情给予短期地西泮等镇静药物[1]。
戒酒后10天左右肝内脂肪可明显改善，部分肝功异常者戒酒后反应较好。
14.2 营养支持治疗
胆碱、蛋氨酸对肝功恢复有帮助。维生素B1、B6、B12、叶酸、锌等补充，可使被抑制的肝细胞活性恢复，刺激核酸合成和细胞再生，锌可以促酶活性，改善对酒精的代谢。尚可治疗对维生素A无效的夜盲症。
肝得健：是磷脂及多种B族维生素的复方制剂，作用是使肝细胞膜组织再生，加速肝脏脂肪代谢，合成蛋白质及有解毒功能。口服2片，3次/d，如需用静点，应根据患者病情决定，无明显副作用。
14.3 保肝治疗
降低转氨酶：口服联苯双酯25mg，一日3次（不良反应轻微，个别病例可出现轻度恶心；有报道本品治疗过程中出现黄疸及病情恶化，应引起注意；对于病程长、肝功能异常时间较长者易于反跳，应逐渐减量）[1]。
改善肝内胆汁淤积（黄疸）：口服熊去氧胆酸50～200mg，一日3次（不良反应主要为腹泻，发生率约2%，其他罕见不良反应有便秘、过敏反应、瘙痒、头痛、头晕、胃痛、胰腺炎和心动过缓[1]。胆道完全梗阻和严重肝功能减退者禁用；孕妇不宜服用）[1]。
临床常用其他保肝药（以下任选1～2种合并使用）[1]：
葡醛内酯：200mg口服，一日3次；或400～600mg静脉注射，一日1次[1]；
双环醇：25mg口服，一日3次（不宜与联苯双酯同时应用）[1]；
甘草酸二铵：150mg口服，一日3次；或150mg加入10%葡萄糖注射液250ml静脉注射，一日1次（不宜与联苯双酯同时应用）[1]。
肝胆能：由对-甲基苯甲醇、烟酸酯-5α萘乙酸组成的复方制剂，作用是促进胆汁分泌、护肝、抗炎、并能抑制酒精中毒时，肝细胞的破坏作用。副作用轻微，个别出现轻度腹泻。
泰特（TAD）：其有效成分是谷胱甘肽。泰特是还原型的谷胱甘肽，其中硫氢基团（—SH）与众多有毒化学物质及其他代谢物质结合起解毒作用。可用于酒精中毒、药物中毒及其他化学中毒。用法：300～600mg肌注，1次/d，或300～600mg小壶内加入，1～2次/d，依据病情而定。但不要放在葡萄糖液瓶内静点，防止氧化失效。副作用：偶有皮疹，停药后消失。
去脂药：腺苷酸可减少急性酒精损害后肝内三酰甘油的增加，刺激线粒体氧化脂肪酸的作用。大量ATP（分解可为腺苷）也有上述同样作用。氯贝丁酯（安妥明）可以减少三酰甘油的合成，并经酶的诱导氧化长链脂肪酸。
丙硫氧嘧嘧啶：因代谢旺盛而缺氧，加拿大作者报告用丙硫氧嘧嘧啶短期治疗，每天300mg有保肝作用。可降低酒精性肝病的病死率。累积死亡0.13%，对照组为0.2%。可用于重症酒精性肝病和肝硬化。
辅酶Ⅰ注射：可使半年γ-GTP升高者，经半个月治疗而下降。肝细胞氧化还原作用改善。男性激素可以促进蛋白合成、肾上腺皮质激素可以抑制胶原形成和免疫反应。
14.4 抗肝纤维化
（1）青霉胺可以抑制胶原分子的交联，减少胶原生成，但不改善肝功能及生存率。
（2）秋水仙碱可抑制细胞内微管作用的胶原转运，也可使血乳酸和脯氨酸下降，改善临床指标。
14.5 肝衰竭的治疗
肝衰竭患者出现严重并发症如腹水、上消化道大出血、肝性脑病、严重感染等时，应及时住院治疗，重症患者需要转三级综合医院或专科医院治疗。
15 酒精性肝病的预后
脂肪肝戒酒后可以完全恢复，急性酒精性肝炎病死率约40%～50%。随访3年戒酒者50%为非活动性酒精性肝炎，少部分活动型发展成肝硬化。肝硬化者25%可完全恢复，比其他原因的肝硬化好。戒酒5年生存率51.3%～63%，10年生存率25.1%。不戒酒5年生存率40%，上消化道出血发生率59%，黄疸47.9%，腹水的发生率亦高，从而增加死亡。死因为消化道出血、肝性脑病、感染及肝癌等。值得注意的是戒酒者肝细胞癌的发生相对增高，原因是戒酒后，病人生命常延长；酒精对肝细胞再生的抑制作用被释放，肝细胞再生过程中发生癌变。
16 酒精性肝病的预防
16.1 一级预防
不饮用含有酒精的饮料是预防酒精性肝病的根本。在现实生活中，要完全做到这点是不可能的。因此，退而求次之，只能要求做到尽量少饮含精的饮料。在饮酒后及时补充高蛋白高维生素饮食，并服用解酒药物如葛根。
16.2 二级预防
对有大量饮酒及（或）长期饮酒的患者，应予以定期检查肝功能，必要时行肝穿刺组织活检，早期发现酒精性肝病，并确定其发展的程度。目前尚缺乏诊断酒精性肝病的特异的、灵敏的指标，有待于进一步研究。酒精性肝病的早期治疗包括：
（1）终身禁酒。
（2）高蛋白高维生素饮食，尤其维生素B族，维生素A、C、K等，应予大量叶酸。
19 参考资料
- ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编．国家基本药物临床应用指南：2012年版[M]．北京：人民卫生出版社，2013：96-98．